Микроокружение опухоли: больше, чем раковые клетки

Основные компоненты

Связанные с раком фибробласты реконструируют матрикс, секретируют факторы роста и могут создавать физический барьер для проникновения лекарств и Т-клеток. Эндотелиальные клетки образуют аномальную, протекающую сосудистую сеть. Иммунные клетки варьируются от цитотоксических Т-клеток и естественных клеток-киллеров до супрессивных регуляторных Т-клеток, опухолеассоциированных макрофагов и супрессорных клеток миелоидного происхождения.

Неклеточная среда включает жесткий, дезорганизованный внеклеточный матрикс, области с низким содержанием кислорода и низким pH, а также повышенное давление интерстициальной жидкости, которое препятствует доставке лекарств.

Поддержка и ограничение

Многие сигналы микроокружения способствуют росту опухоли: ангиогенные факторы, ферменты, разрушающие матрикс, которые обеспечивают инвазию, и цитокины, которые поддерживают выживание. Другие сдерживают его, главным образом, за счет эффективного цитотоксического иммунного ответа.

Опухоли развиваются, чтобы нарушить этот баланс, рекрутируя супрессивные клетки, индуцируя аденозиновый путь и исключая или истощая Т-клетки.

Почему это важно для лечения

Микроокружение объясняет многие неудачи лечения. Плотная строма может блокировать проникновение лекарств при раке поджелудочной железы. Гипоксия снижает эффективность лучевой терапии и некоторых препаратов. Иммуносупрессивный инфильтрат ограничивает эффективность ингибитора контрольных точек.

Это также создает возможности: антиангиогенные препараты, агенты, которые перепрограммируют макрофаги, и подходы, нацеленные на строму, — все они направлены на окружающую среду, а не на саму раковую клетку. Последовательные биопсии показывают изменения микроокружения под воздействием лечения.

Чтение микросреды на практике

Части микроокружения уже регулярно измеряются: PD-L1 и опухолевые лимфоциты для принятия решения об иммунотерапии, а также содержимое стромы при патологии поджелудочной железы и молочной железы. Пространственное и одноклеточное профилирование может составить более подробную карту окружающей среды, но в основном это инструменты исследования.

Окружающая среда также меняется во время лечения — антиангиогенная терапия может временно нормализовать сосудистую систему и улучшить доставку лекарств, а успешная иммунотерапия сдвигает инфильтрат с супрессивного на цитотоксический — вот почему биопсия перед лечением может не описать опухоль через несколько месяцев, и почему в исследованиях все чаще используется повторный отбор проб.

Ключевые выводы

• ·Микроокружение опухоли включает фибробласты, сосудистую сеть, иммунные клетки и модифицированный матрикс.
• ·Его сигналы как поддерживают рост опухоли, так и, посредством цитотоксического иммунитета, сдерживают его.
• ·Строма, гипоксия и иммуносупрессия в микроокружении лежат в основе многих неудач лечения.