Аденозиновый путь: рецепторы CD39, CD73 и А2А

Ферментный каскад

Эктофермент CD39 удаляет фосфаты из внеклеточного АТФ с образованием АМФ, а CD73 затем удаляет последний фосфат с образованием аденозина. Оба фермента экспрессируются на многих опухолевых клетках, регуляторных Т-клетках и супрессорных миелоидных клетках.

Результатом является переход от провоспалительной среды, богатой АТФ, к противовоспалительной среде, богатой аденозином, сконцентрированной там, где она приносит наибольшую пользу опухоли.

Как аденозин подавляет иммунитет

Аденозин действует главным образом через рецептор А2А на Т-клетки и естественные клетки-киллеры. Задействование рецептора повышает уровень внутриклеточного циклического АМФ, что притупляет передачу сигналов Т-клетками от рецептора, снижает выработку цитокинов и цитотоксичность и благоприятствует регуляторной, а не эффекторной дифференцировке.

Гипоксия усиливает весь путь: HIF-1 увеличивает экспрессию CD73 и выработку аденозина, связывая плохо оксигенированное ядро ​​опухоли с местной иммуносупрессией.

Терапевтический статус

Антитела CD73, ингибиторы CD39 и низкомолекулярные антагонисты рецепторов А2А были протестированы, главным образом, в сочетании с блокадой PD-1. Некоторые ранние исследования показали признаки активности, особенно в опухолях с высокой экспрессией генов аденозинового пути, но ни один агент этого класса не одобрен.

Сигнатура экспрессии гена аденозина была исследована как способ отбора пациентов, хотя она не является проверенным сопутствующим диагностическим средством.

Почему этот путь все еще продолжается

Несмотря на неудачи в испытаниях, ось аденозина остается привлекательной, поскольку она является точкой конвергенции: гипоксия, опухоли с высоким содержанием CD73, регуляторные Т-клетки и высвобождение АТФ из умирающих клеток - все это питает ее, поэтому ее блокирование может одновременно облегчить несколько подавляющих воздействий. Подгруппы с высокой экспрессией аденозиновой сигнатуры продемонстрировали наиболее четкие сигналы, что определяет порядок участия в новых исследованиях.

Вероятным местом для этих препаратов, если таковые имеются, являются комбинации - с блокадой PD-1, с агентами, увеличивающими высвобождение АТФ, такими как химиотерапия или лучевая терапия, или с лечением, уменьшающим гипоксию. Ни один из них не одобрен, а сигнатура экспрессии гена аденозина является скорее инструментом отбора исследований, чем подтвержденным диагнозом.

Ключевые выводы

• ·CD39 и CD73 превращают иммуноактивирующий АТФ в иммуноподавляющий аденозин в опухоли.
• ·Аденозин действует через рецептор А2А, ослабляя функцию Т-клеток и естественных клеток-киллеров, а гипоксия усиливает ее.
• ·Лекарства против CD73, CD39 и A2A проходят испытания, в основном с ингибиторами контрольных точек, но ни одно из них не одобрено.