Эффект Варбурга: почему раковые клетки ферментируют глюкозу

Не о сломанных митохондриях

Первоначально Варбург предположил, что раковые клетки повреждали дыхание. Фактически, большинство опухолевых клеток имеют функциональные митохондрии и используют их. Сдвиг в сторону гликолиза — это регулируемый выбор, обусловленный передачей сигналов роста, а не дефект.

Онкогенные пути, включая PI3K/AKT, MYC и HIF-1, напрямую увеличивают транспортеры глюкозы и гликолитические ферменты, связывая метаболический фенотип с теми же факторами, которые способствуют пролиферации.

Почему это имеет смысл для растущей клетки

Делящейся клетке нужны строительные блоки из углерода и азота больше, чем максимальная энергия. Быстрое прохождение глюкозы через гликолиз и перенаправление промежуточных продуктов на пентозофосфатный путь и на синтез серина, липидов и нуклеотидов обеспечивает биосинтез и поддерживает необходимые для этого окислительно-восстановительные кофакторы.

Секреция лактата регенерирует НАД+, необходимый для поддержания быстрого процесса гликолиза, а экспортируемый лактат и протоны также подкисляют микроокружение, что может привести к повреждению иммунных клеток.

Клинический след

Высокое поглощение глюкозы многими опухолями является основой визуализации ФДГ-ПЭТ, которая использует радиоактивно меченный аналог глюкозы для обнаружения метаболически активного заболевания. Опухоли со слабым фенотипом Варбурга, такие как некоторые низкодифференцированные или муцинозные виды рака, менее чувствительны к ФДГ.

Трудно разработать лекарства, непосредственно нацеленные на гликолиз, поскольку нормальные пролиферирующие клетки разделяют этот путь, поэтому большинство метаболических стратегий нацелены на более селективные к опухолям зависимости.

Для чего может и не может быть использован метаболизм

Надежным клиническим применением фенотипа Варбурга является визуализация. ФДГ-ПЭТ стадирует многие виды рака, оценивает реакцию на лечение и выявляет рецидивы, а его ограничения вытекают непосредственно из биологии — мозг, почки и воспаленные ткани чувствительны к ФДГ по другим причинам, а слабогликолитические опухоли могут быть ложно обнадеживающими.

В качестве мишени для лекарств этот путь оказался разочаровывающим. Ингибиторы лактат-транспортера и лактатдегидрогеназы, а также другие агенты, направленные на гликолиз, остаются в стадии исследования, и большая часть разработки метаболических препаратов движется в сторону более избирательных зависимостей, таких как мутантная IDH, глутаминаза в определенных контекстах или PRMT5, связанный с делецией MTAP.

Ключевые выводы

• ·Эффект Варбурга заключается в высоком поглощении глюкозы с выработкой лактата, несмотря на доступный кислород.
• ·Он отражает регулируемую поддержку биосинтеза и окислительно-восстановительного баланса, а не повреждение митохондрий.
• ·Он лежит в основе визуализации ФДГ-ПЭТ и способствует созданию кислой, иммуносупрессивной микросреды.