Передача сигналов STAT3 при раке: ось IL-6/JAK/STAT3

Как включается STAT3

Цитокины, такие как IL-6, связываются с рецепторами, которые активируют JAK-киназы. JAK фосфорилируют STAT3, который затем димеризуется, попадает в ядро ​​и связывается с ДНК. Рецепторные тирозинкиназы и нерецепторные киназы, такие как SRC, также могут фосфорилировать STAT3.

В нормальных клетках эта передача сигналов является временной и полностью отключается фосфатазами и белками SOCS. В опухолях выключатели часто ослаблены, а IL-6 в большом количестве находится в микроокружении, поэтому STAT3 остается включенным.

Что делает стойкий STAT3 с опухолевой клеткой

Активный STAT3 управляет транскрипцией генов пролиферации и выживания, включая циклин D1, MYC, сурвивин и BCL-XL, а также поддерживает метаболические и ангиогенные программы.

Он также способствует развитию инвазивного, стволоподобного состояния при некоторых видах рака, что связано с резистентностью к лечению.

STAT3 и иммунная микросреда

Передача сигналов STAT3 в опухолевых и иммунных клетках ослабляет противоопухолевый иммунный ответ. Он снижает выработку провоспалительных медиаторов, которые привлекают цитотоксические клетки, и поддерживает популяции регуляторных и миелоидных супрессоров.

Эта иммуносупрессивная роль является основной причиной интереса к сочетанию ингибирования оси STAT3 с блокадой иммунных контрольных точек.

Почему STAT3 было трудно принимать наркотиками

STAT3 представляет собой фактор транскрипции без явного ферментативного кармана, поэтому прямые ингибиторы испытывают трудности с эффективностью и селективностью. Наибольший клинический прогресс достигнут за счет воздействия на вышестоящие узлы: антитела против IL-6 и рецепторов IL-6, а также ингибиторы JAK, некоторые из которых одобрены для лечения воспалительных заболеваний и миелопролиферативных новообразований.

Антисмысловые олигонуклеотиды и средства деградации белков против STAT3 находятся на ранней стадии разработки.

Примечания по интерпретации

Окрашивание ядерного фосфо-STAT3 или сигнатура гена STAT3 являются исследовательскими показателями активности пути, а не подтвержденным сопутствующим диагностическим средством.

Активирующие мутации STAT3 наблюдаются при определенных состояниях, таких как крупный гранулярный лимфоцитарный лейкоз, но в большинстве солидных опухолей активность STAT3 обусловлена восходящей передачей сигнала, а не мутацией самого гена.

Ключевые выводы

• ·Киназы IL-6 и JAK являются основным путем активации STAT3 при раке.
• ·Устойчивый STAT3 управляет генами выживания и подавляет противоопухолевый иммунитет.
• ·Прямые ингибиторы STAT3 остаются трудными; Дальше по течению идет блокада JAK и Ил-6.
• ·Показания активности STAT3 являются исследовательскими инструментами, а не стандартными прогностическими тестами.