Блокада CTLA-4 и PD-1: разные тормоза, разные эффекты

Где каждый действует

CTLA-4 действует рано, главным образом в лимфатических узлах, где он конкурирует с активирующим рецептором CD28 за общие лиганды и повышает порог активации Т-клеток. Он также поддерживает подавляющую функцию регуляторных Т-клеток. Блокирование CTLA-4 расширяет пул активируемых Т-клеток.

PD-1 действует позже, в периферических тканях и самой опухоли. Когда присутствует лиганд PD-L1, PD-1 отключает Т-клетки, которые уже взаимодействуют с антигеном. Блокирование PD-1 активизирует Т-клетки в месте опухоли.

Эффективность и токсичность комбинации

При распространенной меланоме комбинированное применение ниволумаба и ипилимумаба приводило к более высоким показателям ответа и более длительной выживаемости без прогрессирования, чем каждый из препаратов в отдельности, за счет нежелательных явлений, связанных с иммунитетом 3–4 степени, у большинства пациентов по сравнению с меньшинством, принимавшим только PD-1.

В настоящее время эта комбинация используется при меланоме, почечно-клеточном раке, колоректальном раке с нарушением репарации, мезотелиоме и других заболеваниях, при этом для каждого пациента рассматривается компромисс между дополнительной пользой и дополнительной токсичностью.

Практические различия

Блокада CTLA-4 имеет тенденцию вызывать больше колита и гипофизита; Блокада PD-1 чаще вызывает пневмониты и дисфункцию щитовидной железы, хотя совпадение широкое. Токсичность CTLA-4 в большей степени зависит от дозы.

Экспрессия PD-L1 несовершенно предсказывает пользу PD-1 и плохо предсказывает пользу CTLA-4, поэтому использование биомаркеров различается между двумя классами.

Как делается выбор

Блокада PD-1 или PD-L1 сама по себе является более распространенной отправной точкой, поскольку она лучше переносится. Добавление блокады CTLA-4 предназначено для ситуаций, когда дополнительная частота ответа оценивается как токсичность — среди них меланома первой линии с высокой тяжестью заболевания или метастазами в головной мозг, колоректальный рак с дефицитом репарации несоответствий или мезотелиома.

Более низкие дозы или менее частые схемы применения ипилимумаба, а также замена антитела LAG-3 на CTLA-4 при меланоме являются способами, с помощью которых в данной области пытались сохранить некоторую пользу от комбинации при меньшей токсичности. Решение принимается индивидуально и учитывает сопутствующие заболевания, приемлемый риск серьезного воспалительного процесса и доступ к тщательному мониторингу.

Ключевые выводы

• ·Блокада CTLA-4 расширяет активацию Т-клеток в лимфатических узлах; Блокада PD-1 активизирует Т-клетки в опухолях.
• ·Их объединение одновременно повышает уровень ответа и тяжелую иммунотоксичность.
• ·Эти два класса имеют разные профили токсичности и разное отношение к экспрессии PD-L1.