LAG-3, TIM-3 и TIGIT: контрольно-пропускные пункты за пределами PD-1 и CTLA-4

Истощение и совместное выражение

Когда Т-клетки постоянно стимулируются опухолевым антигеном, они постепенно теряют функцию и одновременно активируют несколько ингибирующих рецепторов. LAG-3 подавляет передачу сигналов через рецепторный комплекс Т-клеток, TIM-3 взаимодействует с лигандами, включая галектин-9 и фосфатидилсерин, а TIGIT конкурирует с активирующим рецептором CD226 за общие лиганды.

Поскольку эти рецепторы действуют через частично непересекающиеся механизмы, блокирование одного из них в дополнение к PD-1 может в принципе восстановить большую функцию Т-клеток, чем блокирование одного PD-1.

Клинические результаты на данный момент

Антитело LAG-3 релатлимаб в сочетании с ниволумабом улучшило выживаемость без прогрессирования по сравнению с монотерапией ниволумабом при нелеченой распространенной меланоме, что привело к одобрению комбинации. Это первая проверка контрольно-пропускного пункта помимо PD-1 и CTLA-4.

Блокада TIGIT прошла более трудный путь: некоторые крупные исследования рака легких не смогли достичь конечных результатов. Антитела TIM-3 остаются на ранней стадии разработки. Эта область показывает, что надежный механизм не гарантирует клиническую пользу.

Примечания по интерпретации

Экспрессия LAG-3, TIM-3 или TIGIT в биопсии опухоли указывает на истощение Т-клеток, но не является установленным прогностическим биомаркером для какого-либо конкретного лекарственного средства.

Добавление контрольных точек также имеет тенденцию к увеличению токсичности, связанной с иммунитетом, поэтому комбинации взвешиваются с точки зрения пользы и риска.

Интерпретация и комбинированная токсичность

Ни один из этих рецепторов не является подтвержденным прогностическим биомаркером. Их экспрессия в биопсии сигнализирует об истощении инфильтрата Т-клеток, что согласуется, но не доказывает, с потенциальной пользой от добавления соответствующего антитела.

Каждая контрольная точка, добавленная к блокаде PD-1, имеет тенденцию к увеличению нежелательных явлений, связанных с иммунной системой; Комбинация LAG-3 не является исключением, хотя ее токсичность обычно ближе к монотерапии PD-1, чем к PD-1 плюс CTLA-4. Разочарование в исследовании TIGIT является напоминанием о том, что убедительное доклиническое обоснование не гарантирует клиническую пользу.

Ключевые выводы

• ·LAG-3, TIM-3 и TIGIT представляют собой ингибирующие рецепторы, совместно экспрессируемые на истощенных Т-клетках.
• ·Релатлимаб (анти-LAG-3) с ниволумабом одобрен при меланоме, первом контрольном пункте после PD-1 и CTLA-4.
• ·Блокада TIGIT и TIM-3 до сих пор давала противоречивые результаты испытаний.