Потеря B2M и MHC класса I: сокрытие от Т-клеток

Почему B2M является единственной точкой отказа

Каждая тяжелая цепь MHC класса I должна соединяться с B2M, чтобы правильно сворачиваться и достигать поверхности клетки. На хромосоме 15 имеется только один ген B2M, поэтому биаллельная инактивация полностью удаляет поверхностный класс I MHC, независимо от того, какие аллели HLA несет человек.

Опухолевые клетки без поверхностного MHC класса I невидимы для CD8 Т-клеток. Однако они могут стать более восприимчивыми к естественным клеткам-киллерам, которые активируются из-за отсутствия MHC класса I, поэтому побег не является полным.

Другие пути разрыва пути

Презентация антигена также может быть потеряна из-за мутации или подавления транспортера TAP1/TAP2, шаперонов, загружающих пептиды, субъединиц иммунопротеасом или самих генов HLA. Многие из этих изменений представляют собой обратимое подавление транскрипции, а не постоянные мутации.

Передача сигналов интерферона обычно активирует весь путь, поэтому дефекты в генах, отвечающих на интерферон, также косвенно снижают презентацию антигена.

Клиническая значимость

Мутации с потерей функции B2M были обнаружены в опухолях, которые прогрессировали после первоначального ответа на блокаду PD-1, а дефекты B2M или HLA накапливаются в опухолях, резистентных к ингибиторам контрольных точек всех типов рака. Они также часто встречаются при колоректальном раке с дефицитом репарации несоответствий, где они могут притуплять, но не отменять эффективность иммунотерапии.

Тестирование на дефекты презентации антигена еще не является рутинным клиническим анализом, и их наличие является одним из нескольких соображений, а не окончательным предиктором.

Обход потерянной презентации антигена

Когда класс I MHC исчезает, логической альтернативой становятся методы лечения, которые от него не зависят. Подходы, основанные на естественных клетках-киллерах, биспецифические антитела, которые перенаправляют Т-клетки без ограничения MHC, и CAR-Т-клетки обходят дефект, а конъюгаты антитело-лекарственное средство и химиотерапия не затрагиваются этим дефектом.

На практике дефект B2M или HLA, обнаруженный при секвенировании, является скорее контекстом, чем директивой: он снижает ожидаемую пользу от ингибитора контрольной точки, но не исключает ее, поскольку ответы все еще происходят, частично через естественные клетки-киллеры и механизмы CD4 Т-клеток. Тестирование на презентацию антигена остается в основном инструментом исследования.

Ключевые выводы

• ·B2M необходим для всех проявлений MHC класса I, поэтому его потеря делает опухолевые клетки невидимыми для CD8 Т-клеток.
• ·Потеря MHC класса I также может происходить из-за дефектов TAP, HLA, протеасом или интерфероновых путей.
• ·Дефекты B2M и HLA являются признанным механизмом устойчивости к ингибиторам контрольных точек.