Потеря JAK1/JAK2 и устойчивость к передаче сигналов интерферона к иммунотерапии

Интерферон-гамма-цепь

Интерферон гамма связывает свой рецептор на опухолевой клетке, активируя рецептор-ассоциированные киназы JAK1 и JAK2, которые фосфорилируют STAT1. Затем STAT1 управляет транскрипцией сотен генов, в том числе генов MHC класса I и II, механизма обработки антигенов и PD-L1.

Потеря JAK1 или JAK2 разрывает эту цепь. Опухолевые клетки больше нельзя заставить отображать больше антигена или останавливаться в ответ на атаку Т-клеток.

Первичная и приобретенная резистентность

Гомозиготные мутации потери функции JAK1 или JAK2 были идентифицированы в меланомах, которые рецидивировали после первоначального ответа на блокаду PD-1, при этом мутантный клон размножался при лечении. Дефекты пути JAK также обнаруживаются в опухолях, которые никогда не реагируют, что является формой первичной резистентности.

Поскольку передача сигналов интерферона также индуцирует PD-L1, опухоль с дефицитом JAK может демонстрировать низкий уровень PD-L1, несмотря на инфильтрацию Т-клеток, что может ввести в заблуждение интерпретацию биомаркера.

Обоюдоострый путь

Передача сигналов интерферона в основном направлена ​​против опухоли, но хроническое воздействие интерферона на низких уровнях может также активировать ингибирующие лиганды и способствовать резистентности, поэтому этот путь не является одинаково полезным.

Не существует утвержденного способа восстановления чувствительности к интерферону в опухоли с дефицитом JAK, а тестирование мутации JAK еще не является стандартным прогностическим анализом.

Чтение вместе с результатом PD-L1

Практической ловушкой является неверная интерпретация биомаркера. Опухоль с дефицитом JAK1 или JAK2 не может активировать PD-L1 в ответ на интерферон, поэтому она может иметь низкий уровень PD-L1 даже при сильной инфильтрации Т-клеток. Низкий результат PD-L1 в воспаленной опухоли или неожиданное отсутствие ответа являются поводом искать дефект презентации антигена или дефект пути интерферона при секвенировании.

Не существует лечения, которое восстанавливает этот путь, поэтому управление сосредотачивается на выборе методов лечения, которые не полагаются на реакции опухолевого интерферона - таких как биспецифические Т-клетки, перенаправляющие Т-клетки или, при правильном заболевании, CAR Т-клетки - и на признании того, что комбинированная иммунотерапия вряд ли сможет преодолеть тяжелую генетическую потерю.

Ключевые выводы

• ·JAK1 и JAK2 передают сигналы гамма-интерферона, которые усиливают презентацию опухолевого антигена.
• ·Мутации JAK с потерей функции вызывают как первичную, так и приобретенную устойчивость к ингибиторам контрольных точек.
• ·Дефицит JAK может вызывать слабое окрашивание PD-L1, несмотря на инфильтрацию Т-клеток, что усложняет использование биомаркеров.