Неоантигены и иммуногенность опухолей

От мутации к отображаемому пептиду

Для мутации, приводящей к образованию неоантигена, измененный ген должен быть экспрессирован, белок должен быть процессирован в пептиды, по меньшей мере один пептид должен связываться со специфическими молекулами HLA пациента, а Т-клетка с соответствующим рецептором должна существовать и не подвергаться толеризации. Каждый шаг удаляет кандидатов, поэтому прогнозируемое количество неоантигенов значительно превышает количество, вызывающее реальный ответ.

Инсерции и делеции со сдвигом рамки считывания, которые создают длинные участки новой последовательности, имеют тенденцию быть более иммуногенными на каждую мутацию, чем одноосновательные замены.

Почему мутационная нагрузка коррелирует с ответом

Большее количество мутаций обычно означает больше шансов продуцировать сильный неоантиген, что является механистической причиной того, что мутационное бремя опухоли и дефицит репарации ошибочных спариваний связаны с преимуществом ингибитора контрольных точек при некоторых видах рака.

Зависимость является статистической, а не детерминированной. Некоторые опухоли с высокой нагрузкой не реагируют, а некоторые опухоли с низкой нагрузкой реагируют, поскольку ответ также зависит от презентации антигена, репертуара Т-клеток и микроокружения опухоли.

Клональные и субклональные неоантигены

Неоантиген, присутствующий в каждой опухолевой клетке (клональный), является лучшей мишенью, чем тот, который присутствует только в подмножестве (субклональный), поскольку воздействие на субклональный антиген приводит к возобновлению роста антиген-отрицательных клеток. Опухоли с множеством субклональных неоантигенов, часто возникающие в результате продолжающихся мутационных процессов, реагируют хуже.

Это одна из причин, по которой одна биопсия может искажать картину иммуногенности гетерогенной опухоли.

Терапевтическое применение

Персонализированные противораковые вакцины и избранные Т-клеточные методы лечения направлены на наведение иммунитета против отдельных неоантигенов, а ранние фазы испытаний при меланоме и раке поджелудочной железы показали иммунные ответы. Они остаются расследованными.

Прогнозирование неоантигена также еще не является стандартизированным клиническим анализом; мутационное бремя опухоли и статус несоответствия-репарации являются проверенными показателями при рутинном использовании.

Что это означает для отчета и судебного разбирательства

Для повседневного ухода концепция неоантигена применяется через ее доверенных лиц. Высокая мутационная нагрузка опухоли или результат недостаточной репарации несоответствия используются для рассмотрения ингибитора контрольной точки на том основании, что больше мутаций означает больше шансов на появление сильного неоантигена. Опухоли, богатые сдвигом рамки считывания, например, с микросателлитной нестабильностью, непропорционально иммуногенны по количеству мутаций.

Прямое нацеливание на неоантиген является территорией испытаний. Персонализированные мРНК-вакцины, кодирующие прогнозируемые неоантигены пациента, вводимые с ингибитором контрольной точки, продемонстрировали сигналы безрецидивной выживаемости при резецированной меланоме и иммунные ответы при раке поджелудочной железы. Право на участие в этих исследованиях зависит от наличия достаточной ткани, места производства и минимального прогнозируемого количества неоантигенов.

Ключевые выводы

• ·Неоантигены — это пептиды, возникшие в результате мутаций, которые Т-клетки могут распознавать как чужеродные.
• ·Только небольшая часть предсказанных неоантигенов становится эффективными иммунными мишенями.
• ·Клональные неоантигены и более высокая мутационная нагрузка связаны с лучшим ответом на ингибитор контрольных точек.