Путь JAK-STAT при раке: передача сигналов от цитокинов к генам

Основной механизм

Цитокины и некоторые факторы роста связывают рецепторы, которые не обладают собственной киназной активностью, но несут ассоциированные киназы JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Связывание лиганда объединяет две цепи рецептора, поэтому JAK могут трансфосфорилировать друг друга и рецептор.

Белки STAT прикрепляются к фосфорилированному рецептору, сами фосфорилируются, димеризуются и перемещаются в ядро, чтобы активировать определенные генные программы. Этот путь обычно отключается в течение нескольких часов фосфатазами, белками SOCS и белками PIAS.

Какой СТАТ, какой результат

Различные цитокины взаимодействуют с разными STAT. STAT1 в значительной степени опосредует интерфероновый ответ и может подавлять рост и проиммунизировать; STAT3 и STAT5 чаще поддерживают пролиферацию и выживание, а STAT3 дополнительно ослабляет противоопухолевый иммунитет.

Таким образом, один и тот же путь может быть опухолесупрессирующим или стимулирующим опухоль в зависимости от того, какая ветвь активна.

JAK2 и миелопролиферативные новообразования

Мутация JAK2 V617F делает киназу конститутивно активной и обнаруживается в большинстве случаев истинной полицитемии и примерно в половине случаев эссенциальной тромбоцитемии и первичного миелофиброза. Связанные мутации влияют на ген рецептора тромбопоэтина MPL и ген-шаперон CALR, все они сходятся в активации JAK-STAT.

Перестройки, в результате которых JAK2 объединяется с генами-партнерами, происходят при некоторых лейкозах и лимфомах.

Ингибиторы JAK

Руксолитиниб и федратиниб (ингибиторы JAK1/JAK2) одобрены для лечения миелофиброза и истинной полицитемии, где они уменьшают размер селезенки и симптомы, не уничтожая злокачественный клон. Другие ингибиторы JAK одобрены для лечения воспалительных заболеваний и реакции «трансплантат против хозяина».

При солидных опухолях ингибирование JAK исследуется главным образом в сочетании, в том числе с блокадой иммунных контрольных точек, основанной на подавлении иммунитета, управляемом STAT3.

Примечания по интерпретации

Результат JAK2 V617F сообщается с его вариантной аллельной фракцией, которая коррелирует с тяжестью заболевания и интерпретируется в рамках формальных диагностических критериев миелопролиферативных новообразований.

В панелях солидных опухолей данные о пути JAK-STAT обычно представляют собой биологический контекст, а не одобренные маркеры выбора лечения.

Ключевые выводы

• ·JAK-STAT представляет собой прямой путь передачи сигнала от рецептора цитокина к ядру.
• ·STAT1 имеет тенденцию подавлять рост и способствовать иммунитету; STAT3 и STAT5 имеют тенденцию способствовать развитию опухолей.
• ·JAK2 V617F вызывает большинство миелопролиферативных новообразований; Ингибиторы JAK контролируют симптомы, но не клон.
• ·При солидных опухолях данные JAK-STAT обычно являются контекстной, а не сопутствующей диагностикой.