Передача сигналов Notch при раке: онкоген или супрессор опухоли

Передача сигналов посредством регулируемого расщепления

Рецептор Notch на одной клетке связывает лиганд (Дельта-подобный или Jagged) на соседней клетке. Эта тянущая сила обнажает сайт расщепления, и последовательные разрезы протеаз ADAM и комплекса гамма-секретазы высвобождают внутриклеточный домен Notch.

Этот фрагмент перемещается в ядро, связывает фактор транскрипции CSL и превращает его из репрессора в активатор генов-мишеней, таких как члены семейства HES и HEY и, в некоторых контекстах, MYC.

Нотч как онкоген

При остром Т-клеточном лимфобластном лейкозе более половины случаев несут активирующие мутации NOTCH1, которые стабилизируют внутриклеточный домен или рецептор. Активация Notch также способствует прогрессированию некоторых видов рака молочной железы и адено-кистозной карциномы.

В этих условиях Notch стимулирует пролиферацию, выживаемость и состояние, подобное стеблю, а ингибиторы гамма-секретазы были протестированы для его остановки, ограниченной желудочно-кишечной токсичностью из-за блокирования Notch в кишечнике.

Нотч как супрессор опухоли

В плоском эпителии, особенно в коже, голове и шее, легких и пищеводе, NOTCH1 и NOTCH2 несут повторяющиеся мутации потери функции. Здесь Notch обычно способствует дифференцировке и выходу из пролиферативного компартмента, поэтому его потеря способствует росту опухоли.

Это означает, что одна и та же лекарственная стратегия может помочь при одном раке и нанести вред другому, поэтому контекст ткани имеет центральное значение.

Что определяет роль

Направление эффекта Notch зависит от типа клеток, состояния дифференцировки, силы и продолжительности сигнала, а также перекрестных помех с другими путями. Не существует простого правила, применимого к раку.

Геномные данные помогают: активирующие мутации и амплификации указывают на онкогенную роль, в то время как усеченные и бессмысленные мутации указывают на подавление опухоли.

Примечания по интерпретации

Мутацию NOTCH1 в отчете следует классифицировать по типу: активирующая мутация при лейкемии и усекающая мутация при плоскоклеточном раке имеют противоположные последствия.

Сигнатуры активности пути Notch являются инструментами исследования, и ни один препарат, нацеленный на Notch, не получил широкого одобрения при лечении солидных опухолей.

Ключевые выводы

• ·Notch передает сигналы посредством регулируемого расщепления, которое высвобождает активирующий транскрипцию фрагмент.
• ·Онкогенен при Т-клеточном лейкозе и некоторых видах рака молочной железы и слюнных желез.
• ·Он подавляет опухоли в плоском эпителии, где повторяются мутации с потерей функции.
• ·Тип мутации (активация или усечение) и тканевый контекст определяют значение.