Путь Wnt/бета-катенин при раке
Путь Wnt/beta-catenin контролирует обновление стволовых клеток и формирование паттерна тканей, а его несоответствующая активация является определяющим событием при колоректальном раке и особенностью некоторых других. Путь зависит от того, разрушается ли бета-катенин или ему позволяют накапливаться и управлять транскрипцией.
Быстрый ответ
Путь Wnt/beta-catenin контролирует обновление стволовых клеток и формирование паттерна тканей, а его несоответствующая активация является определяющим событием при колоректальном раке и особенностью некоторых других. Путь зависит от того, разрушается ли бета-катенин или ему позволяют накапливаться и управлять транскрипцией.
Комплекс Разрушения
В отсутствие сигнала Wnt цитоплазматический бета-катенин захватывается деструктивным комплексом, содержащим каркасные белки APC и AXIN, а также киназы CK1 и GSK-3-бета. Эти киназы фосфорилируют бета-катенин, маркируя его для убиквитинирования и протеасомной деградации.
Это поддерживает низкий уровень ядерного бета-катенина, а гены-мишени Wnt остаются выключенными, сдерживаясь транскрипционными факторами TCF/LEF, связанными с ко-репрессорами.
Как сигнал Wnt включает его
Когда лиганд Wnt связывается с рецептором Frizzled и его корецептором LRP5/6, комплекс разрушения рекрутируется на мембрану и инактивируется. Затем бета-катенин накапливается, поступает в ядро и превращает TCF/LEF в активаторы транскрипции.
Гены-мишени включают MYC, циклин D1 и AXIN2, напрямую связывающие путь с пролиферацией и с собственным контролем по принципу обратной связи.
Конститутивная активация при раке
Большинство колоректальных раков несут биаллельные мутации потери функции в APC, которые наносят вред комплексу разрушения, поэтому бета-катенин накапливается независимо от воздействия Wnt. Семейный аденоматозный полипоз является наследственной формой потери АПК.
Вместо этого небольшая часть опухолей имеет активирующие мутации в CTNNB1 (гене бета-катенина), которые удаляют его сайты фосфорилирования или теряют AXIN1 или компонент убиквитинлигазы RNF43. Они рецидивируют при гепатоцеллюлярной карциноме, раке эндометрия и других.
Почему трудно принимать наркотики
Основное онкогенное поражение, потеря APC, действует ниже рецептора, поэтому лекарства, которые блокируют лиганды Wnt или Frizzled (ингибиторы дикобраза, антитела против Frizzled), помогают только меньшей группе опухолей, вызванных восходящей передачей сигналов, таких как рак с мутантом RNF43.
Непосредственное блокирование взаимодействия бета-катенин-TCF было трудным, поскольку это большой плоский интерфейс белок-белок. Ингибиторы танкиразы, стабилизирующие AXIN, проходят испытания, но имеют узкий терапевтический диапазон.
Примечания по интерпретации
Окрашивание ядерного бета-катенина методом иммуногистохимии используется в диагностике конкретных опухолей, но оно представляет собой определение активности пути, а не отдельный тест для выбора лечения.
Обнаружение APC или CTNNB1 указывает на активацию пути, а в случае APC может возникнуть вопрос о наследственном полипозе, который решается с помощью клинической генетики.
Ключевые выводы
- ·Комплекс разрушения (APC, AXIN, CK1, GSK-3-бета) обычно разрушает бета-катенин.
- ·Сигнал Wnt или потеря APC позволяет бета-катенину накапливаться и управлять MYC и циклином D1.
- ·Потеря APC определяет большинство случаев колоректального рака; Изменения CTNNB1, AXIN1 и RNF43 происходят в других местах.
- ·Лекарства от Wnt, расположенные выше по течению, помогают только опухолям, выходящим за пределы комплекса разрушения.
Поместите эти гены в контекст пути.
Часто задаваемые вопросы
Какова ключевая идея пути Wnt/бета-катенин при раке?
Путь Wnt/beta-catenin контролирует обновление стволовых клеток и формирование паттерна тканей, а его несоответствующая активация является определяющим событием при колоректальном раке и особенностью некоторых других. Путь зависит от того, разрушается ли бета-катенин или ему позволяют накапливаться и управлять транскрипцией.
Что следует сохранить вместе с результатом или механизмом?
Сигнал Wnt или потеря APC позволяет бета-катенину накапливаться и управлять MYC и циклином D1. Потеря APC определяет большинство случаев колоректального рака; Изменения CTNNB1, AXIN1 и RNF43 происходят в других местах. Лекарства от Wnt, расположенные выше по течению, помогают только опухолям, выходящим за пределы комплекса разрушения.
Ссылки
- 1Передача сигналов Wnt/бета-катенин: функция, биологические механизмы и терапевтические возможности. Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, 2022. PubMed
- 2Признаки рака: новые измерения. Открытие рака, 2022. PubMed
- 3Признаки рака: следующее поколение. Ячейка, 2011. PubMed
- 4Myc и контроль клеточного цикла. Biochimica et Biophysical Acta, 2014. PubMed
Продолжить чтение
Передача сигналов Notch при раке: онкоген или супрессор опухоли
3 минуты чтения
Как MYC стимулирует онкогенную транскрипционную амплификацию при раке
5 минут чтения
Вызванное онкогенами старение: встроенный барьер на пути рака
3 минуты чтения
Объяснение основных генов-супрессоров опухолей
6 минут чтения
«Путь ежа» при раке: от базальноклеточной карциномы к резистентности
3 минуты чтения
The MYC Family: MYC, MYCN and MYCL
3 минуты чтения
Выберите следующий шаг исследования
Перейдите от этого объяснения к профилю генов, карте путей или следующему обновлению данных.
MYC имеет 40+ клинические испытания, которые в настоящее время набираются на ClinicalTrials.gov. Дайджест GeneAnalyses суммирует новые и измененные каждый день.