«Путь ежа» при раке: от базальноклеточной карциномы к резистентности

Как работает путь

Рецептор PTCH1 обычно удерживает сигнальный белок SMO в неактивном состоянии на первичной ресничке. Когда лиганд Hedgehog (Sonic, Indian или Desert Hedgehog) связывает PTCH1, это ингибирование снимается, SMO становится активным, и факторы транскрипции GLI переключаются с репрессорной формы на активаторную.

Активный GLI управляет генами-мишенями, включая сам PTCH1 и GLI1, создавая обратную связь, а также гены пролиферации, такие как циклин D и, в некоторых контекстах, компоненты, которые поддерживают состояние, подобное стеблю.

Мутации, которые блокируют его

Мутации потери функции в PTCH1 снимают тормоз SMO, а активирующие мутации в SMO делают его конститутивно активным. Любой из них обеспечивает активность лиганд-независимого пути.

Зародышевые мутации PTCH1 вызывают синдром Горлина (синдром невоидной базальноклеточной карциномы) с многочисленными базальноклеточными карциномами, кистами челюстей и риском медуллобластомы.

Когда это имеет клиническое значение

Почти все базальноклеточные карциномы имеют активацию пути Hedgehog, обычно за счет потери PTCH1. SHH-подгруппа медуллобластомы определяется активацией пути через изменения PTCH1, SMO, SUFU или GLI2 в зависимости от возраста пациента.

Активность пути также сообщается при некоторых видах рака поджелудочной железы, легких и других видах рака, но часто отражает паракринную передачу сигналов строме, а не драйверу опухолевых клеток, и ингибиторы не показали здесь пользы.

Ингибиторы SMO и резистентность

Висмодегиб и сонидегиб связывают SMO и одобрены для лечения местно-распространенной или метастатической базальноклеточной карциномы и, в случае одного агента, SHH-медуллобластомы у взрослых. Распространенными последствиями являются мышечные спазмы, выпадение волос и изменение вкуса.

Резистентность развивается посредством мутаций SMO, которые блокируют связывание лекарственного средства, амплификацию GLI2 или последующих компонентов или активацию пути, расположенного ниже SMO, например, посредством потери SUFU, которую невозможно преодолеть ингибитором SMO.

Примечания по интерпретации

Изменение пути Hedgehog наиболее эффективно, когда оно находится на уровне SMO или выше при базальноклеточной карциноме или SHH-медуллобластоме; последующие поражения, такие как потеря SUFU, предсказывают отсутствие пользы от ингибитора SMO.

Признаки активности путей при других видах рака являются результатами исследований, а не показаниями к лечению.

Ключевые выводы

• ·PTCH1 обычно ингибирует SMO; лиганд Hedgehog или потеря PTCH1 высвобождают SMO для активации GLI.
• ·Потеря PTCH1 или активация SMO приводят к базальноклеточной карциноме и SHH-медуллобластоме.
• ·Ингибиторы SMO (висмодегиб, сонидегиб) лечат распространенную базальноклеточную карциному.
• ·Устойчивость за счет мутации SMO ​​или последующих поражений, таких как потеря SUFU, ограничивает применение этих препаратов.