The MYC Family: MYC, MYCN and MYCL

Одна функция, три гена

Все три белка MYC димеризуются с партнерским белком MAX и связываются с ДНК в последовательностях E-box. Вместо того, чтобы включать и выключать дискретный набор генов, они в целом увеличивают транскрипцию уже активных генов, и эту роль иногда называют амплификацией транскрипции.

Гены экспрессируются в различных тканях и окнах развития: MYC широко распространен, MYCN преобладает в нервных и нейроэндокринных предшественниках, а MYCL в легочных и гемопоэтических линиях.

MYC

При большинстве видов рака MYC дерегулируется посредством транслокации (как при лимфоме Беркитта, где MYC расположен рядом с энхансером иммуноглобулина), амплификации, захвата энхансера или усиления восходящей передачи сигналов от таких путей, как Wnt и RTK-RAS.

Поскольку выход MYC зависит от уровня и стабильности белка, опухоли часто повышают MYC без мутации кодирующей последовательности.

MYCN и MYCL

Амплификация MYCN определяет подгруппу нейробластомы высокого риска и используется для стратификации риска и интенсивности лечения. Это также происходит при медуллобластоме, ретинобластоме и возникающем при лечении нейроэндокринном раке предстательной железы.

Амплификация MYCL характерна для мелкоклеточного рака легких, наряду с амплификацией MYC и MYCN в других случаях, определяя молекулярные подгруппы этого заболевания.

Почему MYC трудно принимать наркотиками

MYC представляет собой ядерный фактор транскрипции без ферментативного кармана и с большой неупорядоченной структурой, поэтому прямые низкомолекулярные ингибиторы оказались неуловимыми. Его короткий период полураспада и широкие основные функции также вызывают опасения по поводу токсичности.

Косвенные стратегии включают ингибиторы бромодомена BET, которые снижают транскрипцию MYC, ингибиторы Aurora A, которые дестабилизируют N-MYC, нарушая взаимодействие MYC-MAX и используя синтетическо-летальные зависимости клеток, управляемых MYC. Большинство из них продолжают расследование.

Примечания по интерпретации

В отчете об амплификации семейства MYC должно быть указано, какой именно ген; MYCN при нейробластоме имеет прогностические и лечебные последствия, которые не переходят на результаты MYC или MYCL в других местах.

Сверхэкспрессия белка MYC с помощью иммуногистохимии и перегруппировка MYC с помощью FISH отвечают на разные вопросы, и оба используются в классификации лимфом.

Ключевые выводы

• ·MYC, MYCN и MYCL димеризуются с MAX и широко усиливают активную транскрипцию.
• ·MYC дерегулируется при большинстве видов рака, обычно за счет повышения уровня белка, а не за счет кодирующей мутации.
• ·Амплификация MYCN стратифицирует риск нейробластомы; Амплификация MYCL отмечает мелкоклеточный рак легких.
• ·Прямое ингибирование MYC является трудным; BET, Aurora A и синтетическо-летальные подходы находятся в стадии исследования.