Авроракиназы при раке: митотические регуляторы как мишени лекарств

Три киназы, разные местоположения

Аврора А локализуется в центросомах и полюсах веретена, где она управляет созреванием центросом, входом в митоз и сборкой биполярного веретена. Аврора B представляет собой ферментативное ядро ​​хромосомного пассажирского комплекса, перемещающееся от центромер к средней зоне веретена и контролирующее коррекцию ошибок прикрепления и цитокинез.

Aurora C экспрессируется в основном в зародышевых клетках и играет роль в мейозе, имея ограниченное отношение к большинству видов рака.

Как они способствуют развитию рака

AURKA находится в области 20q13, которая амплифицируется при раке молочной железы, яичников, желудка, поджелудочной железы и других видах рака. Избыток Авроры А вызывает амплификацию центросом и мультиполярные деления, что приводит к хромосомной нестабильности.

Aurora A также выполняет функции вне митоза, включая стабилизацию онкопротеинов MYC и N-MYC, что вызвало особый интерес при нейробластоме, амплифицированной MYCN, и мелкоклеточном раке легких.

Аврора Б и исправление ошибок

Aurora B дестабилизирует неправильные прикрепления кинетохор к микротрубочкам, чтобы их можно было правильно переделать, и поддерживает сигнал контрольной точки сборки веретена, пока сохраняются ошибки.

Ингибирование Aurora B заставляет клетки делиться с некорректированными прикреплениями, вызывая грубую диссегрегацию и, часто, нарушение цитокинеза, который приводит к образованию крупных полиплоидных клеток.

Ингибиторы в клинике

Алисертиб является наиболее изученным селективным ингибитором Авроры А и в исследованиях показал активность при периферической Т-клеточной лимфоме и мелкоклеточном раке легких, хотя результаты фазы 3, как правило, не достигли поставленных целей.

Ингибиторы Пан-Авроры и Авроры В ограничены нейтропенией. Ни один ингибитор Aurora не получил широкого одобрения, и в настоящее время разработка сосредоточена на отдельных группах и комбинациях, определяемых биомаркерами.

Примечания по интерпретации

Амплификация AURKA или высокая экспрессия Aurora в отчете об опухолях являются находкой, связанной с пролиферацией. Согласно имеющимся данным, он не является проверенным прогностическим биомаркером для выбора рутинного лечения.

Как и в случае других вызовов количества копий, на результат влияют анализ, пороговое значение и чистота опухоли.

Ключевые выводы

• ·Аврора А контролирует центросомы и полюса веретена; Аврора B контролирует коррекцию привязанности и цитокинез.
• ·Амплификация AURKA (20q13) стимулирует амплификацию центросом и может стабилизировать MYC.
• ·Ингибиторы Авроры, такие как алисертиб, продемонстрировали активность, но не получили широкого одобрения.
• ·Высокая экспрессия Aurora является маркером пролиферации, а не проверенным тестом выбора лечения.