PLK1: митотическая киназа и ее роль при раке

Киназа, которая действует на протяжении всего митоза

PLK1 помогает инициировать вход в митоз путем активации фосфатаз CDC25 и стимулирования ядерного накопления циклина B, усиливая активацию CDK1.

Затем он действует на центросомы, поддерживая их созревание и разделение, на кинетохоры, помогая установить стабильные прикрепления, а также на центральное веретено и среднее тело, управляя цитокинезом. На таком большом количестве стадий необходимы лишь немногие другие киназы.

Почему он сверхэкспрессируется при раке

Высокая экспрессия PLK1 отмечается при раке легких, молочной железы, колоректального рака, простаты и других видах рака и часто коррелирует со скоростью пролиферации, а в некоторых исследованиях - с худшим прогнозом.

Быстро делящимся клеткам просто требуется большая митотическая киназная активность, поэтому повышение уровня PLK1 является отчасти следствием пролиферации, а не всегда движущей силой.

Сторона, подавляющая опухоли

PLK1 также участвует в восстановлении после контрольной точки повреждения ДНК и взаимодействует с р53, а некоторые мышиные модели показывают, что снижение дозы гена Plk1 может увеличить заболеваемость опухолью.

Эта контекстная зависимость означает, что PLK1 не является простым онкогеном, и эффект его ингибирования может различаться между опухолями с интактным р53 и без него.

Ингибиторы PLK1

АТФ-конкурентные ингибиторы, такие как воласертиб и онвансертиб, блокируют активность PLK1 и вызывают остановку митоза с последующей смертью. Воласертиб достиг 3-й фазы острого миелолейкоза, не получив одобрения; Онвансертиб проходит испытания, в том числе при сочетании KRAS-мутантного колоректального рака.

Нейтропения является основным дозолимитирующим проявлением токсичности, отражающим чувствительность делящихся клеток костного мозга.

Примечания по интерпретации

Результат высокого уровня PLK1 при профилировании экспрессии является маркером, связанным с пролиферацией, и не является подтвержденным биомаркером для выбора терапии ингибитором PLK1.

Как и в случае с киназами Aurora, большая часть клинического обоснования в настоящее время основана на контексте опухоли и партнерских комбинациях, а не на тесте одного гена.

Ключевые выводы

• ·PLK1 действует при входе в митоз, центросомах, кинетохорах и цитокинезе.
• ·Сверхэкспрессия часто встречается при раке и частично отражает высокую пролиферацию.
• ·PLK1 выполняет контекстно-зависимую роль супрессора опухоли, связанную с восстановлением р53 и контрольных точек.
• ·Ингибиторы, такие как онвансертиб, остаются в стадии исследования, при этом основной токсичностью является нейтропения.