Амплификация CCNE1 и циклин E: биология и контекст тестирования

Что делает циклин Е

Циклин E1 накапливается в конце G1 и связывает CDK2. Циклин E-CDK2 завершает фосфорилирование RB, которое начинается CDK4/6, а также лицензирует начало репликации и способствует дупликации центросом.

Циклин E обычно экспрессируется в виде интенсивных импульсов, а затем расщепляется с помощью убиквитинлигазы SCF-FBXW7. Потеря амплификации FBXW7 или CCNE1 повышает уровни циклина E за пределами этого импульса.

Где происходит усиление CCNE1

Амплификация CCNE1 обнаруживается примерно в каждом пятом серозном раке яичников высокой степени злокачественности, а также в подгруппах рака эндометрия, желудочно-пищеводного тракта, молочной железы и мочевого пузыря.

Это имеет тенденцию быть взаимоисключающим с потерей BRCA1/2 при раке яичников и обычно связано с менее благоприятным исходом в этих условиях.

Ссылка на устойчивость к ингибитору CDK4/6

Поскольку циклин E-CDK2 может управлять фосфорилированием RB независимо от CDK4/6, высокая активность циклина E обеспечивает путь ингибирования CDK4/6.

Высокая экспрессия CCNE1 или циклина E была связана с более коротким эффектом от ингибиторов CDK4/6 при гормон-рецептор-положительном раке молочной железы в ретроспективном анализе, хотя он не используется в качестве отдельного теста для выбора лечения.

Новые подходы синтетического летального действия

Клетки, амплифицированные CCNE1, несут высокий репликационный стресс и зависят от киназ контрольных точек, чтобы выжить в митозе. Скрининги идентифицировали PKMYT1 как синтетический летальный препарат с амплификацией CCNE1, что привело к созданию клинического ингибитора PKMYT1 лунрезертиба.

Селективные ингибиторы WEE1 и CDK2 исследуются по той же причине. Эти стратегии остаются исследовательскими.

Рекомендации по тестированию

Статус CCNE1 можно оценить по количеству копий ДНК (FISH или секвенирование) или по экспрессии белка циклина E; они не всегда совпадают, и амплификация не гарантирует высокое содержание белка.

Пороговые значения количества копий, чистота опухоли и платформа анализа — все это влияет на вызов, поэтому метод должен быть записан вместе с результатом.

Ключевые выводы

• ·CCNE1 кодирует циклин E1, который активирует CDK2 для управления G1/S.
• ·Амплификация часто встречается при серозном раке яичников высокой степени злокачественности и некоторых других опухолях.
• ·Высокая активность циклина Е может обойти ингибирование CDK4/6.
• ·Ингибирование PKMYT1 и WEE1 представляет собой исследуемые синтетические летальные стратегии; Тесты ДНК и белка могут не совпадать.