Факторы транскрипции E2F: активаторы, репрессоры и рак

Семья из восьми человек

Семейство E2F включает от E2F1 до E2F8. E2F1, E2F2 и E2F3a действуют главным образом как активаторы транскрипции; E2F3b–E2F6 склонны к репрессии; а атипичные члены E2F7 и E2F8 репрессируют независимо от партнера DP и RB.

Это деление позволяет этому пути как включать гены в нужное время, так и снова выключать их после завершения S-фазы.

Контроль с помощью карманных белков RB

Три карманных белка RB, p107 и p130 связывают различные E2F и рекрутируют комплексы, модифицирующие хроматин, чтобы сохранять молчание целевых генов во время G0 и раннего G1.

CDK-опосредованное фосфорилирование карманных белков высвобождает активатор E2F при переходе G1/S. Потеря RB или вынужденная активность CDK приводит к конститутивной функции активатора-E2F.

Какие активаторы E2F включают

Мишенью активатора E2F являются циклин E, CDC6, субъединицы геликазы MCM, тимидинкиназа, дигидрофолатредуктаза и рибонуклеотидредуктаза, по существу набор инструментов для копирования ДНК.

Сверхэкспрессия этих мишеней поддерживает пролиферацию, а также может увеличивать стресс репликации, связывая гиперактивность E2F с геномной нестабильностью.

E2F1 и гибель клеток

E2F1 не является чисто пролиферативным. При сильной или аберрантной активации он также индуцирует апоптотические гены и стабилизирует р53 посредством ARF, обеспечивая защиту от неконтролируемого циклирования.

Опухоли, которые сохраняют высокую активность E2F1, обычно также несут поражения, которые притупляют этот апоптотический выход, например, потерю пути p53.

E2F в данных об опухолях и терапии

Панраковый анализ обнаруживает повышение сигнатур гена-мишени E2F в большинстве типов опухолей, что часто коррелирует со скоростью пролиферации, а при некоторых видах рака — с прогнозом.

Не существует одобренного препарата, который напрямую воздействует на E2F. Ингибиторы CDK4/6 и CDK2 действуют выше, а сигнатуры E2F используются в исследованиях для определения активности пути, а не в качестве отдельных клинических тестов.

Ключевые выводы

• ·От E2F1 до E2F8 включают активаторы, репрессоры и RB-независимые атипичные члены.
• ·RB, p107 и p130 удерживают мишени E2F до тех пор, пока фосфорилирование CDK не высвободит их.
• ·Активаторы E2F управляют генами репликации ДНК; E2F1 также может запускать апоптоз.
• ·Повышенная активность E2F является почти универсальным признаком нарушения RB-пути и является результатом исследования, а не клинического анализа.