Контрольная точка сборки веретена и хромосомная нестабильность

Что чувствует контрольная точка

Во время митоза каждая хромосома должна прикрепиться к микротрубочкам от противоположных полюсов веретена. Кинетохоры, которые не прикреплены или прикреплены без напряжения, рекрутируют белки контрольных точек и подают сигнал ожидания.

Этот сигнал собирает комплекс митотической контрольной точки, содержащий MAD2, BUBR1 (кодируемый BUB1B), BUB3 и CDC20, который ингибирует комплекс/циклосому, способствующий анафазе (APC/C).

Как выдается сигнал

Как только каждый кинетохор прикрепляется должным образом, сигнал ожидания прекращается, APC/C освобождается и запускает разрушение секурина и циклина B. Потеря секурина активирует сепаразу, которая расщепляет когезин, удерживающий сестринские хроматиды вместе, и начинается анафаза.

Поскольку активация APC/C по существу необратима, контрольная точка должна быть полностью удовлетворена, прежде чем она произойдет; одного неприкрепленного кинетохора достаточно, чтобы удержать всю клетку.

Слабая контрольная точка и хромосомная нестабильность

Сниженная сила SAC позволяет клеткам входить в анафазу до того, как прикрепление станет правильным, производя дочерние клетки с дополнительными или отсутствующими хромосомами. Постоянные ошибки такого рода называются хромосомной нестабильностью (CIN) и обнаруживаются в большинстве солидных опухолей.

CIN может ускорить эволюцию опухоли и устойчивость к лекарствам, создавая гетерогенность, но чрезмерная несегрегация смертельна, создавая окно терпимой нестабильности, а не эффект «все или ничего».

Почему раковым клеткам все еще нужен SAC

Полная потеря SAC вызывает катастрофическую диссегрегацию и смерть. Исследования, направленные на подавление BUB1B в клетках рака молочной железы, показывают потерю жизнеспособности, в то время как нормальные клетки поражаются меньше, что указывает на наличие терапевтического окна.

Это лежит в основе интереса к ингибиторам MPS1/TTK и другим препаратам митотических контрольных точек, целью которых является подтолкнуть и без того нестабильную опухоль за пределы выживаемости.

Примечания по интерпретации

Изменения экспрессии гена SAC и показатели анеуплоидии являются показателями исследования; не существует простой однозначной связи между изменением SAC и клиническим решением.

Конституциональные двуаллельные варианты BUB1B вызывают синдром мозаично-пестрой анеуплоидии, редкое состояние, отличающееся от соматических изменений контрольных точек в опухоли, и эти два явления не следует объединять.

Ключевые выводы

• ·SAC блокирует анафазу до тех пор, пока все кинетохоры не прикрепятся правильно.
• ·Ослабленный SAC приводит к хромосомной нестабильности, часто встречающейся при агрессивном раке.
• ·Раковые клетки сохраняют частичный SAC и могут быть уязвимы для дальнейшего ингибирования контрольных точек.
• ·Показатели SAC представляют собой исследовательские инструменты, а не отдельное клиническое руководство.