Контрольная точка повреждения ДНК G2/M: ATR, CHK1 и WEE1.

От чего защищает контрольная точка

Вступление в митоз с неполностью реплицированными или сломанными хромосомами приводит к неправильной сегрегации, фрагментам хромосом и гибели клеток в результате митотической катастрофы. Контрольная точка G2/M существует для предотвращения такого исхода.

Он объединяет два типа сигналов: явные двухцепочечные разрывы, воспринимаемые главным образом через ATM, и репликационный стресс или резецированные концы разрывов, воспринимаемые через ATR.

Базовая сигнальная схема

ATM и ATR фосфорилируют эффекторные киназы CHK2 и CHK1. Они, в свою очередь, ингибируют фосфатазы CDC25, которые необходимы для активации CDK1, и способствуют активности киназы WEE1, которая добавляет ингибирующий фосфат к CDK1.

Конечным результатом является то, что CDK1-циклин B остается неактивным, циклин B остается вне ядра, а вход в митоз блокируется до тех пор, пока репарация не завершится.

Вклад p53

p53 не требуется для инициации ареста G2/M, но он помогает сделать арест длительным, индуцируя p21 и другие мишени, которые поддерживают низкую активность CDK в течение нескольких часов или дней.

Клетки без функционального р53 все еще могут резко остановиться на уровне G2/M, но они изо всех сил пытаются поддерживать блок и обеспечить стабильный арест G1, перемещая свою зависимость на цепь ATR-CHK1-WEE1.

Превращение зависимости в цель

Ингибиторы WEE1 (адавосертиб), ATR (цераласертиб, элимусертиб) и CHK1 предназначены для устранения остановки G2/M в опухолевых клетках, которые уже несут повреждение или стресс репликации, что приводит к летальному митозу.

Эти агенты все еще находятся в стадии исследования в большинстве случаев, и их эффекты зависят от уровня репликационного стресса опухоли и ее оставшейся способности контрольных точек.

Чтение отчета в этой области

Изменения в ATM, ATR, CHEK1, CHEK2 или генах, которые повышают стресс репликации, иногда рассматриваются как предсказывающие пользу ингибитора контрольных точек. Подтверждающие данные неодинаковы для разных типов опухолей и классов вариантов.

Зиготность, является ли изменение зародышевым или соматическим, а также функциональный контекст — все это влияет на значение, поэтому обнаружение контрольной точки гена является исследовательским сигналом, а не решением само по себе.

Ключевые выводы

• ·Контрольная точка G2/M сохраняет CDK1-циклин B неактивным до тех пор, пока ДНК не будет восстановлена и реплицирована.
• ·Сигнал ATM/ATR через CHK1/CHK2 для ингибирования CDC25 и включения WEE1.
• ·Опухоли с дефицитом p53 в большей степени зависят от этой контрольной точки.
• ·Ингибиторы WEE1, ATR и CHK1 используют эту зависимость и продолжают исследоваться.