CAR Т-клеточная терапия: мишени, маркеры ответа и ускользание
Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR) представляют собой собственные Т-клетки пациента, сконструированные для того, чтобы нести синтетический рецептор, который распознает выбранный поверхностный белок, независимо от презентации MHC. Они изменили результаты лечения некоторых В-клеточных видов рака, и их поведение отслеживается с помощью специального набора маркеров.
Быстрый ответ
Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR) представляют собой собственные Т-клетки пациента, сконструированные для того, чтобы нести синтетический рецептор, который распознает выбранный поверхностный белок, независимо от презентации MHC. Они изменили результаты лечения некоторых В-клеточных видов рака, и их поведение отслеживается с помощью специального набора маркеров.
Часть тематического кластера
Иммуноонкология и опухолевый метаболизм
Открыть полное руководство из 15 статей.Выбор цели
Хорошая мишень CAR экспрессируется равномерно на раковых клетках и отсутствует или не обязательна в основных нормальных тканях. CD19 и CD22 при В-клеточном раке и BCMA при миеломе соответствуют этому, поскольку потерю нормальных В-клеток или плазматических клеток можно пережить.
Поскольку CAR напрямую распознает поверхностный белок, он обходит MHC класса I и этапы обработки антигена, поэтому опухоли не могут ускользнуть от CAR T-клеток за счет подавления презентации антигена так же, как они ускользают от естественных T-клеток.
Что предсказывает ответ
Степень и длительность экспансии CAR Т-клеток в крови после инфузии сильно коррелируют с ответом; плохое расширение предсказывает неудачу. Также имеют значение меньшее бремя заболевания перед инфузией, адекватная приспособленность Т-клеток в исходном материале и специфический костимулирующий домен в конструкции.
Персистенция CAR Т-клеток, отслеживаемая по потере нормальных В-клеток (В-клеточная аплазия) в качестве суррогата, связана с длительной ремиссией при остром лимфобластном лейкозе.
Токсичность и утечка антигена
Синдром высвобождения цитокинов и нейротоксичность являются характерными проявлениями острой токсичности, которые связаны с интенсивностью активации CAR Т-клеток и поддаются лечению блокатором интерлейкина-6 тоцилизумабом и кортикостероидами.
Рецидив после CAR-Т-клеток часто обусловлен потерей антигена: опухоль перестает экспрессировать мишень, например, вследствие мутации CD19, изменений сплайсинга или переключения линии. Это мотивировало CAR с двойной целью.
Мониторинг после инфузии
В первые недели преобладают наблюдения за синдромом высвобождения цитокинов и нейротоксичностью, которые оцениваются по стандартизированным шкалам и лечатся тоцилизумабом, кортикостероидами и поддерживающей терапией. Тенденции ферритина, С-реактивного белка и цитокинов помогают отслеживать тяжесть, но не заменяют клиническую классификацию.
В долгосрочной перспективе ответ оценивают по стандартным показателям заболевания — костному мозгу и визуализации, а также по увеличению циркулирующей опухолевой ДНК или минимальной остаточной болезни на основе потока — в то время как В-клеточная аплазия и уровни трансгена CAR служат суррогатами персистенции. Длительная цитопения и низкий уровень иммуноглобулинов распространены и могут нуждаться в поддержке факторами роста или иммуноглобулинами; потерю целевого антигена проверяют при рецидиве.
Ключевые выводы
- ·CAR Т-клетки распознают поверхностный белок напрямую, минуя презентацию антигена, ограниченного MHC.
- ·Надежное расширение и устойчивость CAR-Т-клеток in vivo предсказывают длительный ответ.
- ·Потеря антигена, такая как потеря CD19, является основным механизмом рецидива после первоначального ответа.
Поместите эти гены в контекст пути.
Часто задаваемые вопросы
Почему опухоли не могут избежать CAR Т-клеток за счет подавления презентации антигена?
Химерный рецептор напрямую связывает поверхностный белок, минуя MHC класса I и механизм обработки антигена, поэтому пути отхода, которые поражают естественные Т-клетки, не применимы.
Что позволяет предсказать, будет ли работать CAR Т-клеточная терапия?
Сильное увеличение количества CAR Т-клеток в крови после инфузии является наиболее четким предиктором; заранее снизить бремя заболевания, подобрать стартовые Т-клетки и персистенцию CAR Т-клеток, отслеживаемую с помощью аплазии В-клеток, также имеют значение.
Как происходит рецидив опухолей после терапии CAR Т-клетками?
Чаще всего из-за потери антигена - опухоль перестает экспрессировать мишень, например, из-за мутации CD19, изменения сплайсинга или переключения линии - именно поэтому разрабатываются CAR с двойной мишенью.
Ссылки
Продолжить чтение
Молекулярное остаточное заболевание: использование ctDNA для обнаружения рака, который не может быть обнаружен при визуализации
3 минуты чтения
Потеря B2M и MHC класса I: сокрытие от Т-клеток
3 минуты чтения
Неблагоприятные явления, связанные с иммунной системой: когда иммунная система превышает норму
3 минуты чтения
Неоантигены и иммуногенность опухолей
3 минуты чтения
Авроракиназы при раке: митотические регуляторы как мишени лекарств
3 минуты чтения
BAX и BAK: митохондриальные хранители апоптоза
3 минуты чтения
Выберите следующий шаг исследования
Перейдите от этого объяснения к профилю генов, карте путей или следующему обновлению данных.
MYC имеет 40+ клинические испытания, которые в настоящее время набираются на ClinicalTrials.gov. Дайджест GeneAnalyses суммирует новые и измененные каждый день.