Мутации гистона H3 G34 при детской глиоме высокой степени злокачественности

Локальный, а не глобальный эффект

Глицин 34 расположен рядом с лизином 36. Обширная замена в G34 ухудшает отложение и считывание метилирования H3K36 на том же хвосте гистона, изменяя транскрипцию и сплайсинг способом, который более локально ограничен, чем общегеномный эффект K27M.

Глиомы с мутацией G34 часто несут дополнительные изменения в TP53 и ATRX и большинство из них сохраняют свои теломеры за счет альтернативного механизма удлинения теломер.

Клиническая и молекулярная отличительность

Эти опухоли имеют полусферическую форму, возникают в несколько более старшем возрасте, чем опухоли K27M, и образуют отдельную группу по профилю метилирования ДНК. В настоящее время они выделены в отдельный тип опухоли — диффузную полушарную глиому, H3-G34-мутантную, по классификации ВОЗ.

Результаты неблагоприятные, но в среднем несколько менее быстрые летальные исходы, чем при диффузной срединной глиоме.

Восстановление и иммунные функции

Лабораторные модели показывают, что мутация G34 подавляет пути репарации ДНК, повышая чувствительность к повреждению ДНК и к ингибиторам реакции на повреждение, и что возникающая в результате геномная нестабильность может активировать врожденную иммунную передачу сигналов через путь cGAS-STING.

Это доклинические наблюдения, которые изучаются в качестве стратегии сочетания с лучевой терапией, а не в качестве современных методов лечения.

Диагноз и что он меняет

Диагноз основывается на обнаружении замены G34R или G34V с помощью секвенирования, подтвержденного профилированием метилирования ДНК, которое относит опухоль к отдельному классу, а также частыми сопутствующими данными о мутациях TP53 и ATRX. Отличие от других педиатрических глиом высокой степени злокачественности имеет значение главным образом для прогноза и распределения исследований.

Поскольку большинство опухолей G34 используют альтернативное удлинение теломер и демонстрируют сниженную способность к восстановлению ДНК в моделях, они являются кандидатами для испытаний, сочетающих лучевую терапию с ингибиторами реакции на повреждение, а метилирование промотора MGMT оценивается так же, как и при глиобластоме у взрослых, для информирования о применении алкилирующих агентов.

Ключевые выводы

• ·Мутации H3.3 G34R/V нарушают близлежащее метилирование H3K36, что является более локальным эффектом, чем K27M.
• ·G34-мутантные глиомы являются полушарными, часто TP53- и ATRX-измененными и обычно используют ALT.
• ·Доклинические исследования связывают мутацию G34 с нарушением восстановления ДНК и иммунной активацией cGAS-STING.