DNMT3A и TET2 в клональном кроветворении

Два противоположных регулятора метилирования

DNMT3A добавляет метильные группы к цитозину для установления закономерностей метилирования ДНК. ТЕТ2 начинает процесс их удаления путем окисления 5-метилцитозина. Мутации потери функции в любом гене сдвигают баланс метилирования ДНК в стволовых клетках крови и изменяют гены, которые они экспрессируют.

В результате получается стволовая клетка, которая самообновляется немного более эффективно, чем ее соседи. Спустя годы это скромное преимущество позволяет его потомкам составлять измеримую долю циркулирующих клеток крови.

Что такое ЧИП и чем он не является

CHIP определяется как клон, вызванный мутацией, связанной с лейкемией, с фракцией вариантного аллеля, составляющей по меньшей мере 2 процента, у человека с нормальными показателями крови и без рака крови. Около 80 процентов CHIP включают DNMT3A, TET2 или ASXL1.

ЧИП часто встречается с возрастом и присутствует примерно у 10 или более процентов людей старше 70 лет. Он несет в себе небольшой риск прогрессирования в рак крови, порядка полупроцента-одного процента в год, поэтому у большинства людей с ЧИП он никогда не развивается.

Нераковые ассоциации

CHIP связан примерно с двукратным увеличением сердечно-сосудистого риска независимо от традиционных факторов риска, который, как полагают, действует посредством провоспалительного состояния, вызываемого мутантными иммунными клетками. Сообщалось также о связи с повреждением почек, а также с последствиями сердечной недостаточности и аортального стеноза.

Это ассоциации на популяционном уровне, полученные из эпидемиологических исследований. Не существует общепринятого лечения самого CHIP, и он часто является случайной находкой при исследовании опухоли или секвенировании зародышевой линии.

Почему это важно для интерпретации теста

Поскольку кровь является обычным источником зародышевой ДНК, мутация CHIP может появиться при тесте на наследственный рак и быть ошибочно принята за зародышевую линию или появиться в циркулирующей опухолевой ДНК и быть ошибочно отнесена к опухоли. Ключом к разгадке являются низкая фракция аллелей вариантов и ген, типичный для CHIP.

Парное тестирование некровяной ткани может устранить неопределенность, когда это имеет значение.

ЧИП и лечение рака

CHIP пересекается с онкологией двумя практическими способами. Цитотоксическая химиотерапия и лучевая терапия могут дать конкурентное преимущество мутантным клонам CHIP с мутациями TP53 или PPM1D, а связанные с терапией миелоидные новообразования иногда восходят к клону, который был обнаружен до лечения. Именно по этой причине CHIP привлекает внимание при планировании лечения пациентов, которым могут потребоваться годы наблюдения.

Для человека, у которого случайно обнаружен CHIP, обычным ответом является полный анализ крови и клиническое обследование, а не какое-либо конкретное вмешательство, при этом направление к гематологу зарезервировано для признаков повышенного риска, таких как большой клон, множественные мутации или необъяснимые низкие показатели крови.

Ключевые выводы

• ·Мутации DNMT3A и TET2 являются наиболее распространенными факторами возрастного клонального кроветворения.
• ·ЧИП означает клон клеток крови без рака крови, с низкой годовой скоростью прогрессирования.
• ·Мутации CHIP могут мешать тестированию ДНК зародышевой линии и циркулирующей опухоли и часто являются случайными.