Гипометилирующие агенты: азацитидин и децитабин.

Как они работают

В низких дозах, используемых клинически, эти препараты действуют главным образом за счет гипометилирования, а не прямой цитотоксичности. Включаясь в ДНК вместо цитидина, они образуют ковалентную необратимую связь с DNMT1, поскольку он пытается скопировать схему метилирования на новую цепь.

Затем DNMT1 разрушается, поэтому каждое последующее деление клеток еще больше ослабляет метилирование. Заглушенные гены, в том числе некоторые супрессоры опухолей и гены, которые делают лейкемические клетки более видимыми для иммунной системы, могут быть повторно экспрессированы.

Где они используются

Азацитидин и децитабин являются стандартными препаратами для лечения миелодиспластических синдромов высокого риска и хронического миеломоноцитарного лейкоза. При остром миелолейкозе азацитидин в сочетании с ингибитором BCL2 венетоклаксом в настоящее время широко используется у пациентов, которым не подходит интенсивная химиотерапия.

Пероральная комбинация децитабина с цедазуридином, которая блокирует его расщепление в кишечнике, позволяет применять препарат в амбулаторных условиях.

Чего ожидать

Реакция обычно медленная, часто занимает от четырех до шести циклов, и лечение продолжают до тех пор, пока оно действует. Раннее ухудшение показателей крови является обычным явлением и не обязательно указывает на неудачу.

Эти агенты изменяют течение заболевания и могут улучшить выживаемость в изученных популяциях, но сами по себе не излечивают, а болезнь с мутацией TP53 имеет тенденцию реагировать менее длительно.

Практическое использование и ограничения

Азацитидин вводится подкожно или инфузионно в течение семи дней 28-дневного цикла; Введение децитабина проводится по пятидневному графику, а пероральная комбинация децитабина и цедазуридина воспроизводит воздействие без внутривенного введения. Основной токсичностью является миелосупрессия, также часто наблюдаются реакции в месте инъекции, тошнота и утомляемость.

Два ограничения формируют ожидания. Эффект проявляется через несколько месяцев, поэтому лечение не прекращают раньше из-за медленного ответа и продолжают, пока оно действует, поскольку прекращение обычно приводит к рецидиву. Миелоидное заболевание с мутацией TP53 редко дает устойчивый ответ, и добавление венетоклакса в настоящее время является более активным вариантом лечения острого миелолейкоза.

Ключевые выводы

• ·Азацитидин и децитабин улавливают и истощают DNMT1, вызывая прогрессирующую потерю метилирования ДНК.
• ·Они являются стандартными для миелодиспластических синдромов высокого риска и, в случае с венетоклаксом, для ОМЛ.
• ·Ответы развиваются в течение нескольких месяцев и, как правило, не являются самостоятельными.