Корректурные мутации POLE и POLD1: ультрамутированные опухоли

Что делает корректура

Во время репликации ДНК-полимераза эпсилон (POLE) и дельта (POLD1) синтезируют лидирующие и отстающие цепи. Когда добавляется неправильное основание, полимераза может сместить конец праймера в экзонуклеазный сайт от 3' до 5' и удалить ошибку, прежде чем продолжить. Эта встроенная коррекция снижает частоту ошибок репликации примерно на два порядка.

Миссенс-изменения экзонуклеазного домена, такие как POLE P286R или V411L и POLD1 S478N, ухудшают эту коррекцию, не останавливая синтез. Ошибки накапливаются по всему геному, образуя опухоли, которые часто называют «ультрамутировавшими» — количество мутаций значительно превышает количество мутаций в опухолях с дефицитом репарации несоответствий.

Отличительная мутационная сигнатура

Потери корректуры оставляют характерную картину: сильный избыток изменений C>A на сайтах TCT и изменений C>T на сайтах TCG. Эта сигнатура обнаруживается с помощью анализа генома или экзома и помогает отличить настоящее изменение драйверного ПОЛЯ от случайного варианта экзонуклеазного домена неопределенного значения.

Поскольку пассажирский вариант POLE за пределами экзонуклеазного домена не создает этот паттерн, сообщаемое местоположение варианта и любой сигнатурный анализ следует читать вместе, а не рассматривать только имя гена как информативное.

Зародышевая линия и соматические данные

Варианты домена экзонуклеазы зародышевой линии вызывают полипоз, связанный с корректурой полимеразы, редкое доминантное состояние, связанное с колоректальными полипами и раком, а также с эндометриальными и другими опухолями. Таким образом, результат зародышевой линии имеет значение для родственников и требует генетической оценки.

Только соматический фактор POLE, распространенный в подгруппе рака эндометрия и колоректального рака, описывает опухоль и сам по себе не указывает на наследственное состояние. Чтобы отличить эти два заболевания, обычно требуется парное тестирование нормальных тканей.

Почему различие имеет значение для интерпретации

Ультрамутированные опухоли генерируют множество предсказанных неоантигенов, а рак эндометрия с POLE-драйвером часто обсуждается как благоприятная молекулярная подгруппа. Это наблюдение на популяционном уровне не является индивидуальной инструкцией по лечению, и контекст клинических испытаний и нормативных требований по-прежнему применим.

Значения TMB от целевых панелей могут быть ненадежными на крайне высоком уровне, поэтому ультрамутированный результат может нуждаться в подтверждении с помощью более широкого анализа и корреляции с мутационной сигнатурой.

Как используется ультрамутированный результат

При раке эндометрия подтвержденная патогенная мутация экзонуклеазного домена POLE определяет одну из четырех молекулярных подгрупп и постоянно связана с отличными результатами, вплоть до того, что деэскалирующее адъювантное лечение изучается на ранних стадиях заболевания с мутацией POLE. Это направление исследований, а не устоявшаяся практика, и оно применимо конкретно к настоящим драйверам экзонуклеазного домена, а не к какому-либо варианту POLE.

Среди типов опухолей очень высокая неоантигенная нагрузка при раке с дефицитом корректуры является причиной того, что их обсуждают наряду с блокадой иммунных контрольных точек, и некоторые из них реагировали даже там, где стандартные пороговые значения мутационной нагрузки опухоли не были четко достигнуты. Связь между механизмом и иммуногенностью подробно описана в руководствах по неоантигенам и опухолевой мутационной нагрузке.

Ключевые выводы

• ·Потеря корректуры POLE и POLD1 приводит к очень высокому количеству мутаций по всему геному.
• ·Расположение варианта в экзонуклеазном домене и интерпретация его мутационной подписи.
• ·Результаты зародышевой линии и соматического POLE отвечают на разные вопросы и могут потребовать парного нормального тестирования.