MUTYH-ассоциированный полипоз: риск рецессивного базового удаления и восстановления

Поражение, от которого МУТИХ защищается

Активные формы кислорода превращают гуанин в 8-оксогуанин, который легко соединяется с аденином во время репликации. Если не исправить, это приводит к трансверсиям G:C в T:A. MUTYH удаляет неправильно спаренный аденин, чтобы репарационный синтез мог восстановить правильное основание.

Когда функция MUTYH теряется на обоих аллелях, накапливаются трансверсии G:C в T:A, включая повторяющиеся попадания в гены APC и KRAS, которые способствуют образованию аденомы. Спектр опухолей перекрывается с семейным аденоматозным полипозом, но количество полипов обычно меньше.

Рецессивное наследование и интерпретация результата

MUTYH-ассоциированный полипоз требует двух патогенных вариантов, по одному унаследованному от каждого родителя. У носителей одного патогенного варианта синдрома нет, хотя вопрос о том, имеют ли моноаллельные носители умеренно повышенный колоректальный риск, изучен и остается предметом постоянной оценки.

Сообщение, в котором перечислен один патогенный вариант MUTYH плюс вариант неопределенного значения, не может считаться двуаллельным заболеванием; необходимы лабораторные наблюдения в случае неопределенного варианта и клинической корреляции.

Как его отличить от других синдромов полипоза

Семейный аденоматозный полипоз, связанный с АПК, является доминирующим и обычно приводит к образованию от сотен до тысяч полипов. Синдром Линча вызван потерей генов, неспособных к репарации ошибочных спариваний, и приводит к образованию опухолей с дефицитом репарации ошибочных спариваний. MUTYH-ассоциированный полипоз является рецессивным, обычно вызывает десятки полипов, а опухоли обычно способны к репарации несоответствий.

Поскольку презентации перекрываются, при идентификации фенотипа аденоматозного полипоза обычно используют мультигенное панельное тестирование, которое включает APC, MUTYH и гены репарации ошибочного спаривания.

Последствия для наблюдения и управления

Подтвержденный двуаллельный диагноз меняет наблюдение, а не медикаментозное лечение: колоноскопию с более короткими интервалами с раннего взрослого возраста, эндоскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта из-за риска возникновения полипов двенадцатиперстной кишки и осведомленность о меньшем повышенном риске некоторых других видов рака. Наличие полипов обычно остается управляемым эндоскопически, но тяжелое или тяжелое поражение может привести к колэктомии.

Поскольку наследование является рецессивным, каскадное тестирование фокусируется на статусе носителя партнера, когда речь идет о будущих детях, а также на братьях и сестрах, каждый из которых имеет один из четырех шансов также быть двуаллельными. Моноаллельные родственники встречаются часто, и уход за ними следует рекомендациям для населения или семейного анамнеза, а не полному синдромному протоколу.

Ключевые выводы

• ·MUTYH-ассоциированный полипоз является аутосомно-рецессивным и требует двух патогенных вариантов.
• ·Потеря этой гликозилазы для эксцизионного восстановления оснований приводит к трансверсиям G:C в T:A в APC и KRAS.
• ·Единственный вариант MUTYH не определяет синдром; неопределенные варианты требуют лабораторного наблюдения.