Синдром Линча: скрининг опухолей против подтверждения зародышевой линии

Два разных вопроса

При скрининге опухолей выясняют, проявляет ли рак признаки дефицита репарации несоответствия. При тестировании зародышевой линии выясняется, является ли человек носителем наследственного патогенного варианта, который мог бы объяснить такой дефицит и создать пожизненный риск.

Первую операцию проводят на опухоли, и в настоящее время она практически универсальна при колоректальном раке и раке эндометрия; второй проводится на нормальной ДНК, обычно крови или слюне, после соответствующей консультации и согласия.

Как работает скрининг опухолей

Используются два метода, часто вместе. Иммуногистохимия проверяет, присутствуют ли в опухолевых клетках четыре белка восстановления ошибочных спариваний (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Тестирование молекулярной микросателлитной нестабильности направлено на выявление изменений длины повторяющихся ДНК, которые накапливаются при неудачной репарации.

Опухоль, которая демонстрирует потерю белка или высокую микросателлитную нестабильность, описывается как дефицитная по репарации несоответствий. Это положительный результат скрининга, который требует дальнейших действий.

Почему дефицит – это не то же самое, что синдром Линча

Большинство колоректальных раков с дефицитом репарации несовпадений являются спорадическими и вызваны приобретенным молчанием гена MLH1 посредством метилирования промотора, часто наряду с мутацией BRAF V600E. Они не наследуются.

Поэтому рефлекторное тестирование на метилирование MLH1 и BRAF используется для отделения вероятно спорадических случаев от тех, которые требуют тестирования зародышевой линии. Опухоли с необъяснимой потерей белка или потерей MSH2, MSH6 или PMS2 с большей вероятностью отражают синдром Линча.

Подтверждение диагноза

Для подтверждения синдрома Линча используется тестирование зародышевой линии генов репарации несоответствий и EPCAM на предмет специфической делеции, которая подавляет MSH2. Панельное тестирование также может показать, что основной причиной является совершенно другой ген предрасположенности.

У некоторых пациентов наблюдаются двуаллельные соматические (только опухолевые) мутации генов несоответствия и восстановления, которые объясняют дефицит без наследственного риска. Чтобы отличить это от синдрома Линча, может потребоваться парный анализ опухоли и зародышевой линии.

Примечания по интерпретации

Результат опухоли с дефицитом репарации несоответствия или высокой микросателлитной нестабильностью сам по себе имеет значение для лечения, поскольку может указывать на пользу от ингибиторов иммунных контрольных точек, но это отдельно от вопроса о наследственном риске.

Только подтвержденный патогенный вариант зародышевой линии указывает на синдром Линча и служит основанием для рекомендаций по наблюдению и семейному тестированию.

Ключевые выводы

• ·Скрининг опухолей (иммуногистохимия, микросателлитная нестабильность) указывает на возможный синдром Линча.
• ·Большинство дефицитных колоректальных раков являются спорадическими и возникают в результате метилирования MLH1 с помощью BRAF V600E.
• ·Для подтверждения синдрома Линча необходимо тестирование зародышевой линии на нормальную ДНК.
• ·Дефицит опухоли имеет свою собственную значимость для лечения, отдельную от наследственного риска.