Онкогены при раке: механизмы и таргетная терапия

Механизмы активации онкогенов

Протоонкогены — нормальные гены, способствующие росту, — превращаются в онкогены посредством изменений, связанных с усилением функции, которые конститутивно активируют или сверхэкспрессируют кодируемый белок. Действуют три основных механизма: точковые мутации (KRAS G12C, BRAF V600E), которые изменяют активность или конформацию белка; амплификация генов (HER2, MYC, CDK4), которая увеличивает экспрессию белка пропорционально количеству копий гена; и хромосомные транслокации, создающие слитые онкопротеины (BCR-ABL при ХМЛ, EML4-ALK при НМРЛ) или помещающие ген под строгий транскрипционный контроль (MYC при лимфоме Беркитта).

Онкогены часто активируются в результате доминантных клеточных изменений, тогда как многие супрессоры опухолей теряют функцию в результате двуаллельных или многоэтапных событий. Это скорее полезная основа, чем правило, не допускающее исключений: дозировка, доминантно-негативные эффекты, гаплонедостаточность, эпигенетическое молчание и контекст опухоли усложняют ее. Генетика опухолей и консультирование по вопросам наследственного риска также отвечают на разные вопросы, и их не следует объединять в одно правило доминирования.

Онкогенная зависимость и таргетная терапия

Онкогенная зависимость описывает непропорциональную зависимость от одного драйвера или сигнального состояния, несмотря на другие изменения. Ингибирование может вызывать апоптоз, остановку роста, дифференцировку или слабый ответ в зависимости от происхождения, воздействия лекарственного средства и сопутствующих изменений. Подтвержденный драйвер может поддержать гипотезу лечения, не гарантируя быстрого регресса.

Устойчивость может возникнуть в результате изменения мишени, обхода передачи сигналов, фенотипических или гистологических изменений, изменения обращения с лекарством, поддержки микроокружения или сохранения ранее существовавших субклонов. Варианты вторичной мишени, такие как EGFR T790M и ABL T315I, являются важными примерами, а не почти универсальным шаблоном устойчивости.

Историческое происхождение: от саркомы Рауса до клеточного РАС

Концепция онкогена берет свое начало в вирусологии. В 1911 году Пейтон Роус продемонстрировал, что бесклеточный фильтрат куриной саркомы может передавать рак здоровым цыплятам — первое доказательство того, что инфекционный агент может вызывать рак, хотя молекулярная основа была неизвестна в течение 65 лет (Нобелевская премия присуждена в 1966 году). Молекулярный прорыв произошел, когда Бишоп и Вармус продемонстрировали в 1976 году, что онкоген v-src вируса саркомы Рауса был не вирусным геном, а захваченной и мутированной версией нормального клеточного протоонкогена (c-src), присутствующего в геномах здоровых клеток разных видов, установив, что гены, вызывающие рак, представляют собой поврежденные нормальные гены, а не чужеродные последовательности (Нобелевская премия 1989 г.).

Критический концептуальный скачок от вирусной онкологии к человеческой онкологии произошел в 1982 году, когда три независимые группы идентифицировали РАС как первый онкоген, активируемый точечной мутацией в опухоли человека (карцинома мочевого пузыря). Это единственное открытие — что замены G12V в HRAS было достаточно для трансформации фибробластов NIH 3T3 — установило парадигму точечных мутаций для активации онкогена и сделало RAS наиболее интенсивно изучаемым онкогеном в биологии рака на следующие 40 лет. Последующая идентификация KRAS как наиболее часто мутирующего человеческого онкогена и одобрение соторасиба для KRAS G12C в 2021 году завершили цикл от открытия 1982 года до первого одобренного прямого ингибитора KRAS.

Ключевые выводы

• ·Протоонкогены превращаются в онкогены посредством доминантных изменений с целью усиления функции — точечной мутации (KRAS G12C), амплификации (HER2, MYC) или транслокации (BCR-ABL, EML4-ALK) — что отличает их от опухолевых супрессоров, которые требуют биаллельной инактивации.
• ·Онкогенная зависимость описывает относительную зависимость, которая может поддерживать терапевтическую селективность, но не гарантирует глубину или продолжительность ответа.
• ·Приобретенная устойчивость может включать целевые варианты, обходную передачу сигналов, изменение состояния клеток, фармакологическую или микроокружающую поддержку.
• ·Первым онкогеном, идентифицированным путем мутации при раке человека, был RAS в 1982 году (HRAS G12V при карциноме мочевого пузыря), что положило начало парадигме точечных мутаций, лежащей в основе современной прецизионной онкологии.
• ·Многие онкогенные киназы являются мишенями для лекарств, но молекулярные данные должны соответствовать источнику данных о заболевании, варианте, анализе и схеме лечения.