إعادة ترتيب ALK في سرطان الرئة: الاندماجات ومثبطاتها

ما هو اندماج ALK

إعادة ترتيب الكروموسومات تربط الجزء 3' من ALK، الذي يحتوي على مجال الكيناز، بالجزء 5' من الجين الشريك. في سرطان الرئة، الشريك الأكثر شيوعًا هو EML4، وتوجد العديد من متغيرات EML4-ALK اعتمادًا على نقطة التوقف.

يوفر الشريك محفزًا وغالبًا ما يكون مجال dimerization، لذلك يتم التعبير عن بروتين الاندماج باستمرار ويتم تشغيل الكيناز بدون رابطة.

من لديه

تم العثور على إعادة ترتيب ALK في ما يقرب من 3 إلى 5 بالمائة من سرطانات الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة، عادةً سرطان غدي، ويتم إثراءها في المرضى الأصغر سنًا والمدخنين مطلقًا أو الخفيفين.

تكون دائمًا متنافية بشكل أساسي مع طفرات EGFR وKRAS.

طرق الكشف

يمكن تقييم حالة ALK عن طريق التهجين الفلوري في الموقع (مسبار التفكك)، عن طريق الكيمياء المناعية لبروتين ALK المعبر عنه بشكل غير طبيعي، عن طريق تسلسل الجيل التالي المعتمد على RNA، أو عن طريق تسلسل DNA الذي يغطي نقاط التوقف intronic.

تعتبر الكيمياء المناعية شاشة جيدة؛ يعد تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) مفيدًا بشكل خاص لأن ألواح الحمض النووي (DNA) يمكن أن تفوت عمليات الاندماج مع نقاط التوقف في الإنترونات الكبيرة.

أجيال من المثبطات

كان Crizotinib أول مثبط لـ ALK. تعتبر عوامل الجيل الثاني (ألكتينيب، بريجاتينيب، سيريتينيب) أكثر فعالية، ولها نشاط أفضل في الجهاز العصبي المركزي، وهي الآن خيارات الخط الأول الشائعة. لورلاتينيب، وهو مثبط من الجيل الثالث، يغطي العديد من طفرات المقاومة ويتمتع بتغلغل قوي في الدماغ.

تنشأ المقاومة من خلال طفرات مجال كيناز ALK الثانوية، أو اكتساب رقم نسخة ALK، أو تنشيط المسارات الالتفافية؛ يساعد النمط في توجيه المانع التالي.

ملاحظات التفسير

يجب أن توضح نتيجة ALK الإيجابية الطريقة، وحيثما كان ذلك معروفًا، شريك الدمج والمتغير، نظرًا لأن بعض متغيرات EML4-ALK ترتبط بمتانة مختلفة للاستجابة.

اختبار سلبي واحد مع تغطية محدودة لنقطة التوقف لا يستبعد تمامًا الدمج عندما يكون الشك السريري مرتفعًا.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يقوم اندماج ALK (عادةً EML4-ALK) بإنشاء محرك كيناز نشط بشكل أساسي.
• ·تحدث في 3 إلى 5 بالمائة من سرطانات الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة، وغالبًا ما تصيب الأشخاص غير المدخنين أبدًا.
• ·يستخدم الاكتشاف FISH، أو الكيمياء المناعية، أو تسلسل RNA/DNA، ولكل منها مقايضات.
• ·تعالج مثبطات الجيل الثاني والثالث (ألكتينيب، لورلاتينيب) المقاومة وأمراض الدماغ.