تغيرات RET في السرطان: الاندماجات والطفرات التنشيطية

ريت فيوجن

يقوم الدمج بربط مجال RET كيناز بجين شريك، عادةً KIF5B أو CCDC6 في سرطان الرئة وCCDC6 أو NCOA4 في سرطان الغدة الدرقية الحليمي. يقوم الشريك بتحفيز التعبير والتصغير، وتنشيط الكيناز.

تحدث اندماجات RET في ما يقرب من 1 إلى 2 بالمائة من سرطانات الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة وحوالي 10 إلى 20 بالمائة من سرطانات الغدة الدرقية الحليمية، وهي بشكل عام متنافية مع المحركات الأخرى.

تفعيل طفرات RET

يتميز سرطان الغدة الدرقية النخاعي بطفرات نقطية في RET، غالبًا عند الكودون 634 (في المجال الغني بالسيستين) أو M918T (في مجال الكيناز). هذه أحداث جزيئية مختلفة عن الاندماجات.

تتسبب طفرات RET في السلالة الجرثومية في الإصابة بأورام الغدد الصماء المتعددة من النوع 2 (MEN2)، وهي متلازمة وراثية، لذا فإن طفرة RET في سرطان الغدة الدرقية النخاعي تثير سؤالًا محددًا حول ما إذا كانت السلالة الجرثومية.

الكشف

يتم اكتشاف اندماج RET بشكل أفضل من خلال تسلسل الجيل التالي المستند إلى RNA، نظرًا لأن لوحات DNA يمكن أن تفوت نقاط التوقف في الإنترونات الكبيرة، أو عن طريق التهجين الفلوري في الموقع. تم الكشف عن طفرات نقطة RET عن طريق تسلسل الحمض النووي.

لن يتمكن الاختبار الذي يستهدف الطفرات النقطية من اكتشاف الاندماجات بشكل موثوق والعكس صحيح، لذلك يجب أن يتطابق تصميم الاختبار مع السؤال السريري.

مثبطات RET الانتقائية

يعتبر Selpercatinib وpralsetinib من مثبطات RET الانتقائية القوية المعتمدة لعلاج سرطانات الرئة والغدة الدرقية الإيجابية للانصهار RET ولسرطان الغدة الدرقية النخاعي المتحول RET. معدلات الاستجابة مرتفعة في كل من الأمراض التي يحركها الاندماج والطفرات.

تمتلك مثبطات الكيناز الأقدم (كابوزانتينيب، فانديتانيب) أيضًا نشاط RET ولكن مع المزيد من السمية خارج الهدف. يمكن أن تحدث المقاومة المكتسبة للمثبطات الانتقائية من خلال طفرات RET الأمامية للمذيبات أو الإشارات الالتفافية.

ملاحظات التفسير

يجب أن يميز تقرير RET الانصهار من الطفرة النقطية، وبالنسبة لسرطان الغدة الدرقية النخاعي، يجب أن تحث طفرة RET الجسدية على النظر في اختبار الخط الجرثومي والتأثيرات العائلية.

تستحق هوية شريك دمج RET التسجيل، على الرغم من أن المثبطات الانتقائية نشطة عبر الشركاء.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يؤدي اندماج RET إلى ظهور مجموعة فرعية من سرطانات الرئة والغدة الدرقية؛ طفرات نقطة RET تؤدي إلى سرطان الغدة الدرقية النخاعي.
• ·تسبب طفرات RET للسلالة الجرثومية MEN2، لذلك يمكن أن تثير النتائج الجسدية سؤالًا يتعلق بالمخاطر الموروثة.
• ·تحتاج الاندماجات إلى تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) أو FISH؛ تحتاج الطفرات النقطية إلى تسلسل الحمض النووي.
• ·يعتبر سيلبيركاتينيب وبرالسيتينيب فعالين ضد كل من سرطانات RET الناتجة عن الاندماج والطفرات.