تخطي MET Exon 14: تغيير الربط الذي ينشط MET

الآلية الأساسية

يقوم Exon 14 من MET بتشفير منطقة غشاء مجاور تحتوي على موقع ربط لـ CBL ubiquitin ligase، والذي عادةً ما يقوم بتمييز MET المنشط للتحلل. عندما يتم تخطي exon 14 أثناء الربط، يتم فقدان هذا الموقع.

والنتيجة هي مستقبل MET الذي لم يتم إيقاف تشغيله بشكل صحيح، لذلك تستمر إشارات MET وتحفز الانتشار والبقاء.

تغييرات عديدة في الحمض النووي، ونتيجة واحدة

يمكن أن يحدث تخطي Exon 14 بسبب طفرات نقطية، أو عمليات إدراج أو حذف تؤثر على المواقع المانحة أو المتقبلة للوصلة، أو نقطة التفرع، في أي من طرفي الإكسون. تم الإبلاغ عن المئات من المتغيرات المتميزة.

نظرًا لأن التغيير السببي يمكن أن يقع في تسلسل إنتروني، فإن الاختبارات تحتاج إلى تغطية مناطق موقع الوصلة، ويمكن أن يؤكد التسلسل المعتمد على الحمض النووي الريبي (RNA) أن التخطي يحدث بالفعل.

ليس مثل تضخيم MET

يؤدي تضخيم MET إلى زيادة عدد نسخ جينات MET وهو حدث منفصل. ويحدث هذا من جديد في جزء صغير من سرطانات الرئة، وبشكل أكثر شيوعًا، كآلية مقاومة مكتسبة لمثبطات EGFR.

يمكن أن يحتوي الورم على إكسون 14 متخطيًا أو تضخيمًا أو كليهما أو لا شيء على الإطلاق، ويتم اختبار الاثنين وتفسيرهما بشكل مختلف.

التردد والعلاج

تم العثور على تخطي MET exon 14 في ما يقرب من 3 إلى 4 بالمائة من سرطانات الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة، مع معدل أعلى في النوع الفرعي النادر من سرطان الساركوماتويد الرئوي وفي المرضى الأكبر سنًا.

تمت الموافقة على مثبطات MET الانتقائية capmatinib وtepotinib لهذا المؤشر، مع معدلات استجابة ذات معنى. الوذمة المحيطية هي تأثير شائع على الهدف، ويمكن أن تتطور المقاومة المكتسبة من خلال طفرات MET الثانوية أو تجاوز الإشارة.

ملاحظات التفسير

يجب أن يوضح التقرير ما إذا كان يصف تخطي exon 14 أو تضخيم MET، ويؤكد بشكل مثالي التخطي على مستوى RNA عندما يكون تغيير DNA غير عادي.

عادةً ما يكون تخطي MET exon 14 متعارضًا مع مسببات سرطان الرئة الأخرى.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يؤدي فقدان exon 14 إلى إزالة موقع CBL، لذلك لا يتحلل MET بشكل طبيعي وتستمر الإشارة.
• ·تتسبب العديد من التغيرات المختلفة في الحمض النووي في موقع الوصلة في حدوث ذلك؛ ويجب أن تغطي المقايسات تلك المناطق.
• ·وهو يختلف عن تضخيم MET ويتم تفسيره بشكل منفصل.
• ·تمت الموافقة على الكابماتينيب والتيبوتينيب؛ الوذمة المحيطية هي تأثير شائع.