تغيرات FGFR في السرطان: الاندماجات والطفرات والتضخيم

عائلة المستقبلات

يربط FGFR1 إلى FGFR4 عوامل نمو الخلايا الليفية، ويقلل وينشط RAS-MAPK، وPI3K-AKT والمسارات الأخرى. الربط البديل لمجال ربط الروابط (الأشكال الإسوية IIIb وIIIc) يضبط الروابط التي يستجيب لها كل مستقبل.

للمستقبلات أدوار في النمو، وشفاء الجروح، واستقلاب الفوسفات، وهو أمر ذو صلة بالآثار الجانبية لحجبها.

التعديلات الأكثر قابلية للتنفيذ

تتكرر عمليات اندماج FGFR2 وإعادة ترتيبه في سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد (حوالي 10 إلى 15 بالمائة) وتستجيب بشكل جيد لمثبطات FGFR. يبدو أن التعديلات التي تقطع الطرف C لـ FGFR2، سواء عن طريق الاندماج أو عن طريق طفرة هراء أو تغيير الإطارات، هي ميزة موحدة قابلة للتنفيذ.

تعد طفرات تنشيط FGFR3 واندماج FGFR3-TACC3 شائعة في سرطان الظهارة البولية (المثانة)، حيث تمت الموافقة على مثبط FGFR erdafitinib لإجراء تعديلات حساسة.

التضخيمات أقل تنبؤًا

يحدث تضخيم FGFR1 في سرطان الرئة الحرشفية ومجموعة فرعية من سرطان الثدي، ويحدث تضخيم FGFR2 في سرطان المعدة. ومع ذلك، فإن الاستجابة لمثبطات FGFR في الأورام المتضخمة كانت غير متسقة، على الأرجح لأن التضخيم لا يعني دائمًا أن المستقبل هو المحرك المهيمن.

يؤثر مستوى رقم النسخ وما إذا كان بروتين المستقبل يتم التعبير عنه بشكل زائد بالفعل على احتمالية الاستفادة.

المثبطات وآثارها

تشتمل مثبطات FGFR المعتمدة على بيميجاتينيب وفوتيباتينيب لسرطان القنوات الصفراوية المنصهر FGFR2 وإردافيتينيب لسرطان الظهارة البولية المتغير بـ FGFR. تشمل التأثيرات الطبقية فرط فوسفات الدم (من حجب إشارات FGF23)، وتغيرات في الأظافر والجلد، وتأثيرات على شبكية العين.

تنشأ المقاومة المكتسبة عادة من خلال طفرات مجال كيناز FGFR الثانوية، وخاصة طفرات حارس البوابة، مما يؤدي إلى تطوير الجيل التالي والمثبطات التساهمية.

ملاحظات التفسير

يجب أن يذكر تقرير FGFR الجين، ونوع التغيير (اندماج، طفرة، تضخيم)، وبالنسبة للطفرات، التغيير الدقيق، حيث أن التعديلات المحددة فقط هي التي تعتبر حساسة.

يتم تأكيد الاندماج بشكل أفضل من خلال التسلسل المعتمد على الحمض النووي الريبي (RNA)، وتنطبق قائمة محددة من التعديلات المؤهلة على الأدوية المعتمدة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·اندماج FGFR2 (سرطان القنوات الصفراوية) وتعديلات FGFR3 (المثانة) هي الأكثر قابلية للتنفيذ.
• ·يبدو أن اقتطاع الطرف C لـ FGFR2 هو ميزة موحدة قابلة للاستهداف.
• ·تعتبر تضخيمات FGFR1/2 تنبؤات غير متناسقة لفائدة المثبط.
• ·فرط فوسفات الدم هو تأثير طبقي؛ طفرات حارس البوابة تدفع المقاومة المكتسبة.