شرح اندماج NTRK: هدف خالي من الورم

ما هو اندماج NTRK

تقوم الجينات NTRK1، وNTRK2، وNTRK3 بتشفير كيناز مستقبلات التيروزين TRKA، وTRKB، وTRKC، والتي تستجيب عادةً لعوامل نمو التغذية العصبية في الجهاز العصبي.

تقوم عملية إعادة ترتيب الكروموسومات بدمج مجال الكيناز الخاص بجين NTRK إلى شريك مثل ETV6 أو LMNA أو TPM3. يقوم الشريك بقيادة التعبير المستمر والتصغير، وبالتالي فإن TRK كيناز يعمل بشكل دائم.

مكان حدوثها

تتواجد اندماجات NTRK في أقل من 1 بالمائة من سرطانات البالغين الشائعة مثل الرئة والقولون والمستقيم والثدي، ولكنها تكون غنية بدرجة عالية، وغالبًا ما تزيد عن 90 بالمائة، في بعض الأورام النادرة: الورم الليفي الليفي الطفلي، ورم الكلية الخلقي الخلوي والمختلط، وسرطان الثدي الإفرازي والغدة اللعابية (سرطان إفرازي تناظري ثديي).

يعني هذا الانقسام اختلاف استراتيجية الاختبار: شبه مؤكد في الأورام النادرة، وإبرة في كومة قش في الأورام الشائعة.

الكشف

تعتبر الكيمياء المناعية لـ Pan-TRK بمثابة شاشة معقولة، مع تحذيرات: بقع الأنسجة العصبية الطبيعية، وبعض شركاء الاندماج يعطيون أنماطًا ضعيفة أو غير عادية. يعد تسلسل الجيل التالي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RNA) هو الطريقة الأكثر موثوقية ويحدد الشريك.

يمكن أن تفوت لوحات الحمض النووي عمليات اندماج NTRK، خاصة NTRK2 وNTRK3 مع نقاط توقف في الإنترونات الكبيرة، وبالتالي فإن النتيجة السلبية للحمض النووي فقط لا تستبعد الاندماج.

مثبطات TRK

تمت الموافقة على Larotrectinib وentlectinib للأورام الصلبة ذات الاندماج الإيجابي NTRK بغض النظر عن المنشأ، مع معدلات استجابة عالية عبر أنواع الأورام ونشاط جيد للجهاز العصبي المركزي للentlectinib. الدوخة وزيادة الوزن، وبالنسبة للإنتريكتينيب، تظهر بعض التأثيرات على القلب.

تحدث المقاومة المكتسبة من خلال طفرات مجال كيناز NTRK الثانوية، وخاصة طفرات المذيبات الأمامية وحارس البوابة، والتي تم تصميم مثبطات الجيل التالي selitrectinib وrepotrectinib لتغطيتها.

ملاحظات التفسير

يجب أن تؤكد نتيجة NTRK الدمج الحقيقي (تحديد الشريك، داخل الإطار، الاحتفاظ بمجال كيناز) بدلاً من طفرة نقطة NTRK أو إعادة ترتيب غير وظيفية، والتي لا يمكن استهدافها بنفس الطريقة.

في السرطان الشائع الذي تم تحديد محرك قوي آخر له بالفعل، يكون اندماج NTRK غير محتمل وأي إشارة ضعيفة تستدعي التأكيد.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يؤدي دمج NTRK1/2/3 إلى إنشاء محرك كيناز TRK نشط بشكل أساسي.
• ·نادر في السرطانات الشائعة، وشبه عالمي في الساركوما الليفية الطفلية والسرطانات الإفرازية.
• ·تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) هو طريقة الكشف الأكثر موثوقية؛ تحتوي لوحات الحمض النووي والكيمياء المناعية على نقاط عمياء.
• ·لاروتريكتينيب وإنتريكتينيب لديهما موافقة على عدم الإصابة بالورم؛ مثبطات الجيل القادم تستهدف المقاومة.