كيفية عمل لاروتريكتينيب وإنتريكتينيب: مثبطات TRK الانصهار

ما الذي ينتجه NTRK Fusion

يقوم اندماج جين NTRK بضم جزء تشفير الكيناز من NTRK1 أو NTRK2 أو NTRK3 إلى جين شريك غير ذي صلة. يوفر الشريك عادةً مجال تقليص حجمه ومحفزًا نشطًا باستمرار، وبالتالي فإن بروتين الاندماج TRK الناتج يرسل إشارات بشكل مستمر من خلال مسارات تشمل RAS-MAPK، وPI3K-AKT، وPLCγ.

عندما يكون هذا الاندماج موجودًا، عادةً ما يكون هذا الاندماج هو المحرك المهيمن لذلك الورم، ولهذا السبب يمكن أن يؤدي حجبه إلى إنتاج استجابات بغض النظر عن الأنسجة الأصلية.

كيف تمنعه الأدوية

يربط كل من لاروتريكتينيب وإنتريكتينيب جيب ATP الخاص بمجال كيناز TRK ويوقفه عن فسفرة الأهداف النهائية. يعتبر Larotrectinib انتقائيًا للغاية لإنزيمات TRK الثلاثة. كما يثبط Entlectinib أيضًا ROS1 وALK، وقد تم تصميمه لاختراق الجهاز العصبي المركزي.

تكون معدلات الاستجابة الإجمالية المبلغ عنها عبر الأورام إيجابية الاندماج مرتفعة (حوالي 55-75%)، مع استجابات غالبًا ما تكون دائمة، لكن التجارب التي جمعت العديد من أنواع الأورام النادرة وأعدادها لكل نوع صغيرة.

الاختبار هو البوابة

اندماج NTRK نادر في السرطانات الشائعة (أقل بكثير من 1%) وشبه عالمي في عدد قليل من السرطانات النادرة (الساركوما الليفية الطفلية، والسرطان الإفرازي). يستخدم الاكتشاف التسلسل المستند إلى الحمض النووي الريبي (RNA)، ولوحات الحمض النووي (DNA) التي تغطي نقاط التوقف المزمنة، أو الكيمياء المناعية الشاملة لـ TRK كشاشة. تحتوي كل طريقة على نقاط عمياء، ومن المهم تأكيد الاندماج الحقيقي (وليس فقط طفرة أو تضخيم نقطة NTRK).

لا تعني التسمية غير الورمية أن كل ورم إيجابي الاندماج يتصرف بشكل مماثل.

المقاومة

تحدث المقاومة على الهدف من خلال طفرات في مجال كيناز TRK — طفرات واجهة المذيب، وحارس البوابة، وxDFG — التي تمنع ارتباط الدواء. تم تصميم مثبطات TRK من الجيل التالي (سيليتريكتينيب، ريبوتريكتينيب) للتغلب على هذه المشاكل.

تحدث أيضًا مقاومة خارج الهدف من خلال تنشيط المسار الالتفافي، مثل MET أو KRAS.

الجرعات والآثار الجانبية الطبقية

يتم تناول كلاهما عن طريق الفم ويتم تناولهما بشكل مستمر حتى التقدم أو عدم التحمل، مع إنتريكتينيب مرة واحدة يوميًا ولاروتريكتينيب مرتين يوميًا؛ توجد جرعات تعتمد على الوزن وتركيبات خاصة بالأطفال لأن هذه الاندماجات شائعة في بعض أورام الأطفال. ولا يعد أي منهما عقارًا سامًا للخلايا، كما أن تثبيط النخاع ليس سمة بارزة.

تأتي التأثيرات الطبقية جزئيًا من حجب إشارات TRK الطبيعية في الجهاز العصبي: الدوخة، والمشية غير المستقرة، والوخز والتغيرات المعرفية أو المزاجية، والتي ترتبط بالجرعة وغالبًا ما تتحسن مع التخفيض. تتم مراقبة زيادة الوزن وارتفاع إنزيمات الكبد في جميع أنحاء الفصل الدراسي، ويضيف عقار إنتريكتينيب إطالة فترة كيو تي واحتباس السوائل مع انخفاض وظيفة القلب. التوقف فجأة يمكن أن يسبب توهجًا مؤقتًا للألم.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يؤدي اندماج NTRK إلى إنشاء كيناز TRK نشط باستمرار والذي عادة ما يكون المحرك الرئيسي للورم.
• ·يقوم لاروتريكتينيب وإنتريكتينيب بحظر الكيناز وتمت الموافقة عليهما من خلال حالة الدمج، وليس نوع الورم.
• ·تسبب طفرات مجال كيناز مقاومة على الهدف؛ تستهدفهم مثبطات TRK من الجيل التالي.