كيف تعمل مثبطات RET الانتقائية: Selpercatinib وPralsetinib
يمكن تنشيط RET في السرطان عن طريق اندماج الجينات (غالبًا في سرطان الرئة) أو عن طريق الطفرات النقطية (سرطان الغدة الدرقية النخاعي). Selpercatinib و pralsetinib عبارة عن مثبطات مصممة خصيصًا لـ RET، مما يميزها عن مثبطات multikinase الأقدم التي تصيب RET فقط كواحد من العديد من الأهداف.
إجابة سريعة
يمكن تنشيط RET في السرطان عن طريق اندماج الجينات (غالبًا في سرطان الرئة) أو عن طريق الطفرات النقطية (سرطان الغدة الدرقية النخاعي). Selpercatinib و pralsetinib عبارة عن مثبطات مصممة خصيصًا لـ RET، مما يميزها عن مثبطات multikinase الأقدم التي تصيب RET فقط كواحد من العديد من الأهداف.
المقارنة جنبًا إلى جنب
يعتبر كل من Selpercatinib وpralsetinib من مثبطات RET الانتقائية؛ تكمن الاختلافات في الإدارة والتركيز على السمية وليس في الآلية.
| الميزة | سيلبيركاتينيب | برالسيتينيب |
|---|---|---|
| الجرعات | مرتين يوميا، حسب وزن الجسم | مرة واحدة يوميا على معدة فارغة |
| ضغط الدم | ارتفاع ضغط الدم شائع، ويتم مراقبته | ارتفاع ضغط الدم شائع، ويتم مراقبته |
| الرئة | التهاب رئوي غير شائع | يعتبر الالتهاب الرئوي خطرًا معروفًا |
| تعداد الدم | أقل بروزا | قلة العدلات وفقر الدم ونقص الصفيحات ملحوظة |
| مراقبة أخرى | فترة QT، إنزيمات الكبد | إنزيمات الكبد |
هناك طريقتان لتنشيط RET
ينضم اندماج RET إلى مجال RET كيناز إلى شريك يفرض التصغير والنشاط المستمر؛ تحدث هذه في حوالي 1-2٪ من سرطانات الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة وبعض أنواع سرطان الغدة الدرقية وغيرها من أنواع السرطان. تعمل طفرة نقطة RET (على سبيل المثال M918T) على تنشيط المستقبل مباشرة وهي المحرك الكلاسيكي لسرطان الغدة الدرقية النخاعي، المتقطع والوراثي.
تترك كلتا الآليتين إشارات RET كيناز بشكل مستمر من خلال RAS-MAPK وPI3K-AKT.
لماذا يهم "الانتقائية".
الأدوية القديمة مثل cabozantinib وvandetanib تمنع RET ولكن أيضًا VEGFR2 وغيرها من الكينازات، لذلك تكون جرعتها محدودة بسبب ارتفاع ضغط الدم والنزيف ومتلازمة اليد والقدم وغيرها من التأثيرات غير المستهدفة، كما أن تغطية RET غير مكتملة.
تم تصميم Selpercatinib وpralsetinib لتثبيط RET بشكل فعال مع الحفاظ على VEGFR2 إلى حد كبير. وهذا يسمح بتثبيط الهدف بشكل أكمل بجرعة مقبولة، ومعدلات استجابة أفضل، ونشاط مفيد للجهاز العصبي المركزي.
النشاط
في تجارب التسجيل (LIBRETTO-001 لـ selpercatinib، ARROW لـ pralsetinib)، كانت معدلات الاستجابة الإجمالية في سرطان الرئة إيجابي الاندماج RET تقريبًا 60-85% اعتمادًا على العلاج السابق، مع استجابات دائمة ونشاط داخل الجمجمة. وكانت معدلات الاستجابة في سرطان الغدة الدرقية النخاعي المتحول RET مرتفعة أيضًا.
كما هو الحال مع الأدوية المستهدفة الأخرى، هذه هي مجموعات التجارب التي تم اختيارها بواسطة اختبار RET تم التحقق من صحته؛ لا يزال التغيير الدقيق والسياق السريري مهمًا.
المقاومة
تشتمل المقاومة على الهدف على طفرات واجهة المذيب RET (G810C/S/R) التي تضعف ارتباط الدواء. تم الإبلاغ عن مقاومة خارج الهدف من خلال تضخيم MET، وتعديلات KRAS أو BRAF، والاندماجات المكتسبة.
إن مثبطات RET من الجيل التالي المخصصة لتغطية طفرات واجهة المذيبات قيد التطوير.
الجرعات والمراقبة
كلاهما شفوي. يتم تناول جرعات Selpercatinib مرتين يوميًا حسب وزن الجسم؛ يتم تناول برالسيتينيب مرة واحدة يوميًا ويتأثر امتصاصه بالطعام، لذلك يتم تناوله على معدة فارغة. يتفاعل كلاهما مع مُعدِّلات CYP3A ومع الأدوية المخفضة للحمض.
تغطي المراقبة عبر الفصل ضغط الدم، حيث أن ارتفاع ضغط الدم الناشئ عن العلاج شائع، وإنزيمات الكبد، و- لأن تثبيط RET يضعف التئام الجروح - توقف مؤقتًا حول الجراحة المخطط لها. يتطلب البرالسيتينيب بالإضافة إلى ذلك الانتباه إلى تعداد الدم وأي أعراض تنفسية جديدة بسبب إشارة الالتهاب الرئوي، في حين أن فحوصات الفاصل الزمني كيو تي تعتبر قياسية مع سيلبيركاتينيب.
الوجبات السريعة الرئيسية
- ·يتم تنشيط RET عن طريق الاندماج (في الغالب الرئة) أو الطفرات النقطية (الغدة الدرقية النخاعية)؛ كلاهما يقود إشارات كيناز ثابتة.
- ·يثبط سيلبيركاتينيب وبرالسيتينيب RET بشكل انتقائي، مع الحفاظ على VEGFR2 وتحسين التحمل ووصول الجهاز العصبي المركزي.
- ·طفرات واجهة المذيبات RET والمسارات الالتفافية مثل مقاومة محرك MET.
الأسئلة المتداولة
كيف يختلف تثبيط RET "الانتقائي" عن الأدوية القديمة؟
تصيب مثبطات Multikinase مثل cabozantinib وvandetanib RET جنبًا إلى جنب مع VEGFR2 والكينازات الأخرى، لذلك تكون الجرعة محدودة بسبب التأثيرات غير المستهدفة وتكون تغطية RET غير مكتملة. يمنع Selpercatinib و pralsetinib RET بشكل فعال مع الحفاظ على VEGFR2 إلى حد كبير.
هل تعالج مثبطات RET الانتقائية كلاً من الاندماج والطفرات النقطية؟
نعم. تؤدي اندماجات RET إلى ظهور مجموعة فرعية من سرطانات الرئة والغدة الدرقية، كما أن طفرات نقطة RET مثل M918T تؤدي إلى سرطان الغدة الدرقية النخاعي؛ كلاهما يترك الكيناز نشطًا باستمرار وكلاهما يستجيب.
ما الذي يسبب مقاومة selpercatinib أو pralsetinib؟
طفرات واجهة المذيبات RET المستهدفة مثل G810C/S/R تضعف ارتباط الدواء؛ تتضمن الطرق غير المستهدفة تضخيم MET وتعديلات RAS أو BRAF المكتسبة.
المراجع
- 1سيلبيركاتينيب. المعهد الوطني للسرطان, 2026. NCI
- 2ملخص موافقة إدارة الغذاء والدواء: عقار سيلبيركاتينيب لعلاج سرطان الرئة والغدة الدرقية مع طفرات أو اندماجات جين RET. الدقة السريرية للسرطان, 2020. PubMed
- 3إعادة ترتيب RET في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة: تطور مشهد العلاج والتحديات المستقبلية. Biochim Biophys Acta Rev السرطان, 2022. PubMed
أكمل القراءة
مقارنة أجيال مثبطات ALK: كريزوتينيب إلى لورلاتينيب
قراءة 3 دقائق
كيفية عمل لاروتريكتينيب وإنتريكتينيب: مثبطات TRK الانصهار
قراءة 4 دقائق
تغيرات RET في السرطان: الاندماجات والطفرات التنشيطية
قراءة 3 دقائق
اختبار دمج الجينات: FISH، والكيمياء المناعية، وتسلسل DNA وRNA
قراءة 3 دقائق
مقارنة أجيال مثبطات EGFR: الأول والثاني والثالث
قراءة 4 دقائق
كيف يعمل البيليزيب: استهداف PI3K Alpha Isoform
قراءة 3 دقائق
اختر خطوة البحث التالية
انتقل من هذا التفسير إلى الملف الجيني أو خريطة المسار أو تحديث الأدلة التالي.