مقارنة أجيال مثبطات ALK: كريزوتينيب إلى لورلاتينيب

الجيل الأول: كريزوتينيب

تم تطوير Crizotinib كمثبط MET ويمنع أيضًا ALK وROS1. فهو يربط جيب ATP الخاص بكيناز ALK ويمنع الإشارة من بروتين الاندماج. لقد تفوق على العلاج الكيميائي في سرطان الرئة الإيجابي لـ ALK، لكنه تعرض بشكل متواضع للجهاز العصبي المركزي، لذلك يعد انتكاس الدماغ أمرًا شائعًا.

تظهر طفرات المقاومة في مجال كيناز ALK، والإشارات الالتفافية، عادةً خلال عام.

الجيل الثاني: جهاز عصبي مركزي أكثر قوة وأفضل

يعتبر ألكتينيب وبريجاتينيب وسيريتينيب أكثر فعالية ضد ALK وضد العديد من الطفرات المقاومة للكريزوتينيب، ويحققون تركيزات دوائية أعلى في الدماغ. في تجارب الخط الأول (على سبيل المثال ALEX)، أنتج ألكتينيب بقاء أطول بدون تقدم وتطورات أقل في الجهاز العصبي المركزي مقارنةً بالكريزوتينيب.

لا يزال لدى كل دواء من الجيل الثاني ثغرات: طفرات مقاومة معينة، خاصة ALK G1202R، تقلل من نشاطها.

الجيل الثالث: لورلاتينيب

لورلاتينيب عبارة عن دورة كبيرة مدمجة مصممة لتثبيط ALK على نطاق واسع، بما في ذلك G1202R والطفرات المركبة، وهي تخترق الجهاز العصبي المركزي جيدًا. في استخدام الخط الأول (CROWN)، أنتج أطول فترة بقاء خالية من التقدم تم الإبلاغ عنها لمثبط ALK.

يأتي نشاطه الواسع مع آثار جانبية مميزة - فرط شحميات الدم، وزيادة الوزن، والوذمة، والتغيرات العصبية أو المزاجية - التي تتطلب المراقبة وتعديل الجرعة.

الاختيار والتسلسل

أصبح مثبط الجيل الثاني أو الثالث هو الخيار الأول المعتاد الآن. بعد التقدم، يرشد ملف تعريف طفرة المقاومة — الذي تم الحصول عليه من الأنسجة أو الحمض النووي للورم المنتشر — ما إذا كان من المحتمل أن يساعد مثبط آخر لـ ALK، نظرًا لأن طفرات معينة تكون حساسة أو مقاومة لأدوية معينة.

تحد طفرات ALK المركبة (المتعددة) وآليات الالتفافية من عدد خطوط تثبيط ALK المفيدة.

السمية عن طريق الأدوية والمراقبة العملية

ألكتينيب بشكل عام هو أفضل الخيارات الفعالة التي يمكن تحملها؛ المراقبة الرئيسية هي إنزيمات الكبد، البيليروبين، الكرياتين كيناز، وفي كثير من الأحيان، بطء معدل ضربات القلب. يحمل دواء بريجاتينيب خطرًا بسيطًا للإصابة بمشاكل التنفس المبكرة في الأسبوع الأول، لذلك يبدأ العلاج بمستوى منخفض ثم يزيد. تتطلب تأثيرات لورلاتينيب الأيضية والنفسية العصبية إجراء اختبارات الدهون، وفحوصات الوزن وضغط الدم، وإجراء محادثة مباشرة حول الحالة المزاجية والتركيز، مع تقليل الجرعة إذا ظهرت.

نظرًا لأن هذه الأدوية تؤخذ لسنوات، فإن اختلافات التحمل تتفاقم. إن اختيارها وتسلسلها يوازن بين السيطرة المتوقعة على المرض وملف الآثار الجانبية الذي يمكن للشخص أن يتعايش معه، ويتم إعلامه عند التقدم من خلال طفرة المقاومة المحددة الموجودة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·جميع مثبطات ALK تسد جيب ATP الخاص بأنزيم كيناز الاندماج؛ تختلف الأجيال في الفاعلية ومدى وصول الجهاز العصبي المركزي.
• ·يتفوق الجيل الثاني من ألكتينيب وبريغاتينيب على الخط الأول للكريزوتينيب، خاصة بالنسبة لأمراض الدماغ.
• ·يغطي لورلاتينيب نطاق طفرة المقاومة الأوسع، بما في ذلك G1202R، مع ملف تعريف سمية متميز.