إعادة ترتيب ROS1 في سرطان الرئة: عامل نادر ولكنه قابل للاستهداف

الانصهار وأثره

تقوم عملية إعادة الترتيب بدمج منطقة الكيناز الخاصة بـ ROS1 مع الجين الشريك، غالبًا CD74 أو EZR أو SDC4 أو SLC34A2. بروتين الاندماج نشط بشكل أساسي ويرسل إشارات من خلال مسارات RAS-MAPK وPI3K وJAK-STAT.

لا يحتوي ROS1 على رابطة فسيولوجية معروفة لدى البشر، لذا يمثل الاندماج مكسبًا لنشاط سرطاني جديد بدلاً من تضخيم نشاط عادي.

العلاقة بـ ALK

تشترك مجالات كيناز ROS1 وALK في تشابه تسلسلي كبير، ولهذا السبب يكون لدى crizotinib وentlectinib وlorlatinib نشاط ضد كليهما. ومع ذلك، فإن بعض الأدوية الانتقائية لـ ALK مثل ألكتينيب ليست فعالة ضد ROS1.

الجينات منفصلة ويتم اختبار الورم لكل منها؛ لا تعني نتيجة ALK الإيجابية أي شيء عن ROS1 والعكس صحيح.

الكشف

تعتبر الكيمياء المناعية ROS1 شاشة حساسة ولكنها ذات خصوصية أقل من ALK، لذلك يتم تأكيد النتائج الإيجابية عادةً عن طريق التهجين الفلوري في الموقع أو عن طريق تسلسل الجيل التالي المعتمد على RNA.

تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) مناسب تمامًا لـ ROS1 نظرًا لصعوبة التقاط العديد من الشركاء المحتملين ونقاط التوقف باستخدام لوحات الحمض النووي وحدها.

العلاج والمقاومة

يعتبر كل من Crizotinib وentlectinib من خيارات الخط الأول، مع توفير entlectinib وlorlatinib لتغطية أفضل للجهاز العصبي المركزي. Repotrectinib هو مثبط ROS1 أحدث مصمم للاحتفاظ بالنشاط ضد طفرات المقاومة الشائعة.

تعد طفرة واجهة المذيب ROS1 G2032R سببًا متكررًا للمقاومة المكتسبة ولا يغطيها crizotinib أو entlectinib، مما يؤثر على اختيار العلاج اللاحق.

ملاحظات التفسير

يجب أن يوضح تقرير ROS1 طريقة التأكيد وشريك الدمج حيثما كان ذلك متاحًا. عادة ما تعتبر النتيجة الإيجابية للكيمياء المناعية فقط مؤقتة حتى يتم تأكيدها.

عادةً ما تكون اندماجات ROS1 متنافية مع مسببات سرطان الرئة الأخرى.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يحدث اندماج ROS1 في 1 إلى 2 بالمائة من سرطانات الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة وينتج كيناز نشط بشكل أساسي.
• ·ROS1 يشبه ALK، والعديد من الأدوية تغطي كليهما، لكنه جين منفصل تم اختباره بشكل منفصل.
• ·تحتاج الكيمياء المناعية ROS1 إلى تأكيد بواسطة تسلسل FISH أو RNA.
• ·تؤدي طفرة G2032R إلى زيادة مقاومة الكريزوتينيب والإنتريكتينيب؛ ريبوتريكتينيب يستهدف ذلك.