مقاومة العلاج المضاد لتولد الأوعية: لماذا تتكيف الأورام

التحول إلى عوامل وعائية أخرى

عندما يتم حجب إشارة VEGF، غالبًا ما تقوم الأورام وسدىها بتنظيم الوسائط البديلة المؤيدة لتكوين الأوعية مثل FGF2، وعامل نمو المشيمة، و angiopoietin-2، وعامل نمو خلايا الكبد.

تعمل هذه على الحفاظ على نمو الأوعية الدموية من خلال مستقبلات متوازية، والتي تعد جزءًا من الأساس المنطقي لمثبطات التيروزين-كيناز متعددة الأهداف والتوليفات.

تجاوز عملية تكوين الأوعية الدموية تمامًا

تنمو بعض الأورام، وخاصة في الكبد والرئة والدماغ، على طول وحول الأوعية المضيفة الموجودة مسبقًا دون تحفيز أوعية جديدة، وهي عملية تسمى خيار الأوعية الدموية المشترك. مثل هذه الأورام تكون في جوهرها أقل حساسية للأدوية المضادة للـ VEGF.

التقليد الوعائي، حيث تشكل الخلايا السرطانية نفسها قنوات موصلة للسوائل، هو طريق آخر مستقل عن VEGF.

توظيف الخلايا الداعمة

يمكن أن يتسبب الضغط المضاد لتكوين الأوعية الدموية ونقص الأكسجة في تجنيد الخلايا النخاعية المشتقة من النخاع العظمي والبلاعم المرتبطة بالورم والعدلات في الورم. تقدم هذه الخلايا إشارات مؤيدة لتولد الأوعية ومثبطة للمناعة.

تتغير أيضًا الخلايا الليفية والبيريسيتات المرتبطة بالسرطان بطرق تدعم بقاء الأوعية الدموية وغزو الورم.

التغيرات التكيفية في الخلايا السرطانية

يتم اختيار التروية المنخفضة للخلايا السرطانية التي تتحمل نقص الأكسجة والعناصر الغذائية المنخفضة، مما يؤدي إلى تغيير التمثيل الغذائي وفي بعض الأحيان زيادة الغزو والانتشار النقيلي في النماذج قبل السريرية.

وقد أثار هذا سؤالًا حول ما إذا كان تقليم الأوعية الدموية العدواني يمكن، في بعض السياقات، أن يجعل سلوك المرض أسوأ، وهو أحد الحجج لصالح أسلوب تطبيع الأوعية الدموية للجرعات المعتدلة.

ملاحظات التفسير

لا يوجد اختبار جزيئي معتمد يتنبأ بالأورام التي ستقاوم العلاج المضاد لتكوين الأوعية، لذا تعتمد قرارات العلاج على نوع الورم والأدلة التجريبية.

يعكس التقدم في عقار مضاد VEGF التكيف البيولوجي بدلاً من طفرة مقاومة تشغيل/إيقاف بسيطة، لذلك يختلف المفهوم عن مقاومة مثبطات الكيناز المستهدفة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تقاوم الأورام العلاج المضاد لـ VEGF عن طريق تنظيم العوامل الوعائية البديلة.
• ·يؤدي خيار الوعاء المشترك والتقليد الوعائي إلى تجاوز نمو الوعاء الجديد تمامًا.
• ·تحافظ الخلايا النقوية والسدوية المجندة على الأوعية الدموية وتثبط المناعة.
• ·لا يوجد مؤشر جزيئي للمقاومة المضادة لتكوين الأوعية قيد الاستخدام السريري الروتيني.