VEGFA vs VEGFR2: الليجند والمستقبل في تكوين الأوعية الدموية للورم

عائلة VEGF

تشتمل عائلة VEGF على VEGFA، وVEGFB، وVEGFC، وVEGFD وعامل نمو المشيمة، الذي يعمل من خلال ثلاثة مستقبلات، VEGFR1، وVEGFR2، وVEGFR3. VEGFA هو المحرك المهيمن لنمو الأوعية الدموية الجديدة. يعمل VEGFC وVEGFD بشكل رئيسي على الأوعية اللمفاوية من خلال VEGFR3.

يوجد VEGFA نفسه في العديد من أشكال الوصلات التي تختلف في مدى إحكام ربط المصفوفة خارج الخلية مقابل الانتشار بحرية، مما يشكل التدرج الذي يوجه نمو الوعاء.

VEGFR2: مستقبل الإشارة الرئيسي

VEGFR2 (ويسمى أيضًا KDR) هو مستقبل تيروزين كيناز الموجود على الخلايا البطانية. يؤدي ربط VEGFA إلى تقليص حجم المستقبلات والفسفرة الذاتية، وتنشيط المسارات التي تؤدي إلى تكاثر بطانة الأوعية الدموية، والهجرة، والبقاء على قيد الحياة، وزيادة نفاذية الأوعية الدموية.

يربط VEGFR1 VEGFA بتقارب أعلى ولكن نشاط كيناز ضعيف ويُعتقد أنه يعمل جزئيًا كخدعة تضبط مقدار وصول VEGFA إلى VEGFR2.

ما الذي يعمل على تشغيل VEGFA في الأورام

نقص الأكسجة هو المحفز الكلاسيكي: تزيد عوامل نسخ HIF بشكل مباشر من تعبير VEGFA عندما يكون الأكسجين منخفضًا. الإشارات الجينية من خلال RAS، وPI3K وغيرها، جنبًا إلى جنب مع السيتوكينات الالتهابية، تثير أيضًا VEGFA.

والنتيجة هي التحول الوعائي، حيث يتحول الورم المتنامي من خامل إلى أوعية دموية.

المخدرات التي تستهدف كل جانب

تشتمل العوامل من جانب Ligand على الجسم المضاد لـ VEGFA بيفاسيزوماب والمستقبل الخادع aflibercept، الذي يتخلص من VEGF المتداول. تشمل العوامل من جانب المستقبل الجسم المضاد لـ VEGFR2 راموسيروماب والعديد من مثبطات التيروزين كيناز ذات الجزيئات الصغيرة (سونيتينيب، سورافينيب، لينفاتينيب، كابوزانتينيب وغيرها) التي تحجب VEGFR2 وعادةً العديد من الكينازات ذات الصلة.

تختلف الفوائد بشكل كبير حسب نوع الورم، وتُستخدم هذه الأدوية بشكل عام مجتمعة أو في أماكن محددة بدلاً من استخدامها عالميًا.

ملاحظات التفسير

لا توجد علامة حيوية تنبؤية راسخة ومستخدمة على نطاق واسع للعلاج المضاد لـ VEGF؛ لم تثبت مستويات VEGF المنتشرة وكثافة الأوعية الدقيقة للورم موثوقيتها في اختيار العلاج.

يصف التقرير الذي يذكر تعبير VEGFA أو تضخيمه بيولوجيا الورم ولا يجب قراءته كتوصية علاجية مباشرة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·VEGFA هو الرابط الرئيسي المؤيد لتولد الأوعية؛ يحمل VEGFR2 معظم الإشارة.
• ·نقص الأكسجة (عبر HIF) والإشارات الجينية ترفع الورم VEGFA.
• ·تستهدف الأدوية المركب (بيفاسيزوماب، أفليبرسبت) أو المستقبل (راموسيروماب، TKIs).
• ·لا توجد علامة حيوية تنبؤية موثوقة للعلاج المضاد لـ VEGF قيد الاستخدام الروتيني.