ক্যান্সারে টিজিএফ-বিটা সংকেত: দমনকারী তাড়াতাড়ি, প্রবর্তক দেরিতে

মূল পথ

টিজিএফ-বিটা লিগান্ডস একটি টাইপ II রিসেপ্টরকে আবদ্ধ করে যা একটি টাইপ I রিসেপ্টরকে নিয়োগ করে এবং ফসফরিলেট করে। সক্রিয় রিসেপ্টর রিসেপ্টর-নিয়ন্ত্রিত SMAD প্রোটিন (SMAD2 এবং SMAD3) কে ফসফরিলেট করে, যা SMAD4 এর সাথে অংশীদার হয় এবং ট্রান্সক্রিপশন নিয়ন্ত্রণ করতে নিউক্লিয়াসে চলে যায়।

এছাড়াও MAPK, PI3K এবং Rho পাথওয়ের মাধ্যমে SMAD-স্বাধীন সংকেত রয়েছে, যা প্রো-টিউমার পর্যায়ে আরও বিশিষ্ট হয়ে ওঠে।

টিউমার-দমনকারী পর্যায়

স্বাভাবিক এপিথেলিয়ামে, TGF-বিটা CDK ইনহিবিটর p15 এবং p21কে প্ররোচিত করে এবং MYC দমন করে, একটি G1 গ্রেপ্তার তৈরি করে। এটি সঠিক প্রসঙ্গে পার্থক্য এবং অ্যাপোপটোসিসকেও প্রচার করে।

প্রারম্ভিক টিউমারগুলি প্রায়শই এই বাহুটিকে অক্ষম করে: অগ্ন্যাশয় এবং কোলোরেক্টাল ক্যান্সারগুলি ঘন ঘন SMAD4 মুছে বা পরিবর্তিত করে এবং অন্যান্য টিউমারগুলি রিসেপ্টরগুলিকে পরিবর্তিত করে, অন্যান্য পথের আউটপুটগুলিকে অক্ষত রেখে বৃদ্ধি-প্রতিরোধকারী প্রতিক্রিয়াকে সরিয়ে দেয়।

টিউমার-প্রোমোটিং ফেজ

একবার কোষগুলি বৃদ্ধির বাধা থেকে মুক্ত হয়ে গেলে, টিউমার মাইক্রোএনভায়রনমেন্টে TGF-বিটা এপিথেলিয়াল-মেসেনকাইমাল ট্রানজিশন চালায়, গতিশীলতা এবং আক্রমণাত্মকতা বৃদ্ধি করে। এটি ক্যান্সার-সম্পর্কিত ফাইব্রোব্লাস্টকে উদ্দীপিত করে, অ্যাঞ্জিওজেনেসিসকে উৎসাহিত করে এবং এক্সট্রা সেলুলার ম্যাট্রিক্সকে পুনরায় তৈরি করে।

এটি টিউমার থেকে সাইটোটক্সিক টি কোষগুলিকে বাদ দিয়ে এবং তাদের কার্যকারিতাকে ম্লান করে, যা ইমিউন-চেকপয়েন্ট ইনহিবিটরদের প্রতিরোধে অবদান রাখে বলে মনে করা হয়।

থেরাপিউটিক প্রভাব

যেহেতু কম্বল TGF-বিটা বাধা একটি টিউমার দমনকারীকে অপসারণ করতে পারে এবং কার্ডিয়াক এবং অন্যান্য বিষাক্ততার কারণ হতে পারে, তাই উন্নয়ন টিউমার প্রো-টিউমার, মাইক্রোএনভায়রনমেন্টাল ফেজ, বিশেষ করে ইমিউনোথেরাপির সংমিশ্রণের উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করেছে।

অ্যাপ্রোচের মধ্যে রয়েছে লিগ্যান্ড ফাঁদ, রিসেপ্টর কাইনেজ ইনহিবিটর এবং দ্বি-ফাংশনাল অণু যা PD-L1 ব্লকেডের সাথে TGF-বিটা ব্লকেডকে একত্রিত করে। ফলাফল এখন পর্যন্ত মিশ্র হয়.

ব্যাখ্যামূলক নোট

একটি SMAD4 ক্ষতির ফলাফল বৃদ্ধি-প্রতিরোধকারী হাতের ব্যাঘাতকে নির্দেশ করে এবং, অগ্ন্যাশয় এবং কোলোরেক্টাল ক্যান্সারে, কিছু সিরিজে আরও আক্রমণাত্মক আচরণের সাথে যুক্ত।

টিজিএফ-বিটা পাথওয়ে অ্যাক্টিভিটি স্বাক্ষরগুলি গবেষণায় ইমিউনোথেরাপি প্রতিরোধের পূর্বাভাস দেওয়ার জন্য ব্যবহার করা হয় তবে এটি মানক ক্লিনিকাল পরীক্ষা নয়।

কী টেকওয়েজ

• ·TGF-বিটা সংকেত প্রধানত SMAD2/3 এর মাধ্যমে SMAD4 সহ, প্লাস SMAD-স্বাধীন রুট।
• ·প্রথম দিকে এটি p15/p21 প্ররোচিত করে এবং MYC দমন করে বৃদ্ধি আটকে দেয়।
• ·প্রো-ইনভেসিভ, ইমিউনোসপ্রেসিভ আউটপুট রাখার সময় টিউমার অ্যারেস্ট আর্ম (প্রায়ই SMAD4 ক্ষতি) অক্ষম করে।
• ·ওষুধের বিকাশ দেরীতে, মাইক্রোএনভায়রনমেন্টাল ফেজকে লক্ষ্য করে, প্রায়ই ইমিউনোথেরাপির মাধ্যমে।