Saut de l'exon 14 de MET : un changement d'épissage qui active MET

Le mécanisme sous-jacent

L'exon 14 de MET code pour une région juxtamembranaire contenant un site de liaison pour l'ubiquitine ligase CBL, qui marque normalement le MET activé pour la dégradation. Lorsque l'exon 14 est ignoré lors de l'épissage, ce site est perdu.

Le résultat est un récepteur MET qui n'est pas correctement désactivé, de sorte que la signalisation MET persiste et entraîne la prolifération et la survie.

De nombreux changements dans l'ADN, une seule conséquence

Le saut de l'exon 14 peut être provoqué par des mutations ponctuelles, des insertions ou des délétions affectant les sites donneurs ou accepteurs d'épissage, ou le point de branchement, à chaque extrémité de l'exon. Des centaines de variantes distinctes ont été signalées.

Étant donné que le changement causal peut se situer dans la séquence intronique, les analyses doivent couvrir les régions du site d'épissage, et le séquençage basé sur l'ARN peut confirmer que le saut se produit réellement.

Ce n'est pas la même chose que l'amplification MET

L'amplification MET augmente le nombre de copies du gène MET et constitue un événement distinct. Il survient de novo dans une petite fraction des cancers du poumon et, plus fréquemment, en tant que mécanisme de résistance acquis aux inhibiteurs de l'EGFR.

Une tumeur peut avoir un saut d'exon 14, une amplification, les deux ou aucun des deux, et les deux sont testés et interprétés différemment.

Fréquence et traitement

Le saut de l'exon 14 MET est présent dans environ 3 à 4 % des cancers du poumon non à petites cellules, avec un taux plus élevé dans le sous-type rare de carcinome sarcomatoïde pulmonaire et chez les patients plus âgés.

Les inhibiteurs sélectifs de MET, le capmatinib et le tépotinib, sont approuvés pour cette indication, avec des taux de réponse significatifs. L'œdème périphérique est un effet courant sur la cible, et une résistance acquise peut se développer par le biais de mutations MET secondaires ou de signalisation de contournement.

Notes d'interprétation

Un rapport doit indiquer clairement s'il décrit un saut d'exon 14 ou une amplification MET, et idéalement confirmer un saut au niveau de l'ARN lorsque le changement d'ADN est inhabituel.

Le saut de l'exon 14 du MET s'exclut généralement mutuellement avec d'autres facteurs responsables du cancer du poumon.

Points clés à retenir

• ·La perte de l'exon 14 supprime le site CBL, donc MET n'est pas dégradé normalement et la signalisation persiste.
• ·De nombreuses modifications différentes de l'ADN au site d'épissage en sont la cause ; les tests doivent couvrir ces régions.
• ·Elle est distincte de l'amplification MET et interprétée séparément.
• ·Le capmatinib et le tépotinib sont approuvés ; l'œdème périphérique est un effet courant.