Altérations du RET dans le cancer : fusions et mutations activatrices

Fusion RET

Une fusion relie le domaine kinase RET à un gène partenaire, généralement KIF5B ou CCDC6 dans le cancer du poumon et CCDC6 ou NCOA4 dans le cancer papillaire de la thyroïde. Le partenaire pilote l'expression et la dimérisation, activant la kinase.

Les fusions RET se produisent dans environ 1 à 2 pour cent des cancers du poumon non à petites cellules et dans environ 10 à 20 pour cent des cancers papillaires de la thyroïde, et s'excluent généralement mutuellement avec d'autres facteurs.

Activation des mutations RET

Le cancer médullaire de la thyroïde est caractérisé par des mutations ponctuelles du RET, le plus souvent au niveau du codon 634 (dans le domaine riche en cystéine) ou M918T (dans le domaine kinase). Ce sont des événements moléculaires différents des fusions.

Les mutations germinales RET provoquent une néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN2), un syndrome héréditaire, donc une mutation RET dans le cancer médullaire de la thyroïde soulève une question spécifique quant à savoir s'il s'agit d'une lignée germinale.

Détection

Les fusions RET sont mieux détectées par le séquençage de nouvelle génération basé sur l’ARN, car les panels d’ADN peuvent manquer les points de rupture dans les grands introns, ou par une hybridation in situ par fluorescence séparable. Les mutations ponctuelles RET sont détectées par séquençage de l'ADN.

Un test visant les mutations ponctuelles ne détectera pas de manière fiable les fusions et vice versa, de sorte que la conception du test doit correspondre à la question clinique.

Inhibiteurs sélectifs de RET

Le selpercatinib et le pralsetinib sont des inhibiteurs puissants et sélectifs de RET approuvés pour les cancers du poumon et de la thyroïde avec fusion RET positive et pour le cancer médullaire de la thyroïde mutant RET. Les taux de réponse sont élevés dans les maladies dues à la fusion et aux mutations.

Les inhibiteurs multikinases plus anciens (cabozantinib, vandétanib) ont également une activité RET mais avec une toxicité plus hors cible. La résistance acquise aux inhibiteurs sélectifs peut survenir par le biais de mutations RET du front du solvant ou de signalisation de contournement.

Notes d'interprétation

Un rapport RET devrait distinguer une fusion d'une mutation ponctuelle, et pour le cancer médullaire de la thyroïde, une mutation somatique de RET devrait inciter à prendre en compte les tests de la lignée germinale et les implications familiales.

L'identité du partenaire de fusion RET mérite d'être enregistrée, bien que les inhibiteurs sélectifs soient actifs entre les partenaires.

Points clés à retenir

• ·Les fusions RET sont à l'origine d'un sous-ensemble de cancers du poumon et de la thyroïde ; Les mutations ponctuelles RET sont à l'origine du cancer médullaire de la thyroïde.
• ·Les mutations germinales RET provoquent la MEN2, de sorte que les découvertes somatiques peuvent soulever une question de risque héréditaire.
• ·Les fusions nécessitent un séquençage d'ARN ou FISH ; les mutations ponctuelles nécessitent un séquençage de l’ADN.
• ·Le selpercatinib et le pralsetinib sont efficaces contre les cancers RET dus à la fusion et aux mutations.