Altérations du FGFR dans le cancer : fusions, mutations et amplifications

La famille des récepteurs

FGFR1 à FGFR4 se lient aux facteurs de croissance des fibroblastes, dimérisent et activent RAS-MAPK, PI3K-AKT et d'autres voies. L'épissage alternatif du domaine de liaison au ligand (isoformes IIIb et IIIc) détermine les ligands auxquels chaque récepteur répond.

Les récepteurs jouent un rôle dans le développement, la cicatrisation des plaies et le métabolisme du phosphate, ce qui est pertinent pour les effets secondaires de leur blocage.

Les modifications les plus exploitables

Les fusions et réarrangements FGFR2 sont récurrents dans le cholangiocarcinome intrahépatique (environ 10 à 15 pour cent) et répondent bien aux inhibiteurs du FGFR. Les modifications qui tronquent l’extrémité C-terminale de FGFR2, que ce soit par fusion ou par mutation non-sens ou par décalage de cadre, semblent être une caractéristique unificatrice exploitable.

Les mutations activatrices du FGFR3 et les fusions FGFR3-TACC3 sont courantes dans le cancer urothélial (vessie), où l'erdafitinib, un inhibiteur du FGFR, est approuvé pour les altérations sensibles.

Les amplifications sont moins prédictives

L'amplification de FGFR1 se produit dans le cancer épidermoïde du poumon et dans un sous-ensemble de cancer du sein, et l'amplification de FGFR2 dans le cancer gastrique. Cependant, la réponse aux inhibiteurs du FGFR dans les tumeurs amplifiées a été incohérente, probablement parce que l'amplification ne signifie pas toujours que le récepteur est le moteur dominant.

Le niveau du nombre de copies et le fait que la protéine réceptrice soit réellement surexprimée influencent tous deux la probabilité d’un bénéfice.

Inhibiteurs et leurs effets

Les inhibiteurs approuvés du FGFR comprennent le pemigatinib et le futibatinib pour le cholangiocarcinome de fusion FGFR2 et l'erdafitinib pour le cancer urothélial altéré par le FGFR. Les effets de classe comprennent l'hyperphosphatémie (due au blocage de la signalisation FGF23), les modifications des ongles et de la peau et les effets rétiniens.

La résistance acquise résulte généralement de mutations secondaires du domaine kinase du FGFR, notamment des mutations gatekeeper, ce qui incite au développement d'inhibiteurs covalents de nouvelle génération.

Notes d'interprétation

Un rapport FGFR doit indiquer le gène, le type d'altération (fusion, mutation, amplification) et, pour les mutations, le changement exact, puisque seules des altérations spécifiques sont considérées comme susceptibles.

Les fusions sont mieux confirmées par un séquençage basé sur l’ARN, et une liste définie d’altérations admissibles s’applique aux médicaments approuvés.

Points clés à retenir

• ·Les fusions FGFR2 (cholangiocarcinome) et les altérations FGFR3 (vessie) sont les plus exploitables.
• ·La troncature C-terminale de FGFR2 semble être une caractéristique unificatrice pouvant être ciblée.
• ·Les amplifications FGFR1/2 sont des prédicteurs incohérents du bénéfice des inhibiteurs.
• ·L'hyperphosphatémie est un effet de classe ; les mutations gatekeeper entraînent la résistance acquise.