Les fusions NTRK expliquées : une cible indépendante de la tumeur

Qu'est-ce qu'une fusion NTRK

Les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3 codent pour les récepteurs tyrosine kinases TRKA, TRKB et TRKC, qui répondent normalement aux facteurs de croissance des neurotrophines dans le système nerveux.

Un réarrangement chromosomique fusionne le domaine kinase d'un gène NTRK à un partenaire tel que ETV6, LMNA ou TPM3. Le partenaire entraîne une expression et une dimérisation constantes, de sorte que la kinase TRK est activée en permanence.

Où ils se produisent

Les fusions NTRK sont présentes dans moins de 1 pour cent des cancers courants de l'adulte tels que le poumon, le colorectal et le sein, mais elles sont fortement enrichies, souvent à plus de 90 pour cent, dans certaines tumeurs rares : fibrosarcome infantile, néphrome mésoblastique congénital cellulaire et mixte, carcinome sécrétoire du sein et des glandes salivaires (carcinome sécrétoire analogue mammaire).

Cette répartition signifie que la stratégie de test diffère : quasi-certaine pour les tumeurs rares, une aiguille dans une botte de foin pour les tumeurs courantes.

Détection

L'immunohistochimie Pan-TRK constitue un dépistage raisonnable, avec des mises en garde : les taches normales du tissu neural et certains partenaires de fusion donnent des modèles faibles ou inhabituels. Le séquençage de nouvelle génération basé sur l’ARN est la méthode la plus fiable et identifie le partenaire.

Les panels d'ADN peuvent manquer les fusions NTRK, en particulier NTRK2 et NTRK3 avec des points de rupture dans de grands introns, de sorte qu'un résultat négatif uniquement pour l'ADN n'exclut pas une fusion.

Inhibiteurs de TRK

Le larotrectinib et l'entrectinib sont approuvés pour le traitement des tumeurs solides positives pour la fusion NTRK, quelle que soit leur origine, avec des taux de réponse élevés pour tous les types de tumeurs et une bonne activité du système nerveux central pour l'entrectinib. Des étourdissements, une prise de poids et, pour l'entrectinib, certains effets cardiaques sont observés.

La résistance acquise se produit par le biais de mutations secondaires du domaine kinase NTRK, en particulier des mutations solvant-front et gatekeeper, que les inhibiteurs de nouvelle génération, le sélirectinib et le repotrectinib, sont conçus pour couvrir.

Notes d'interprétation

Un résultat NTRK doit confirmer une véritable fusion (partenaire identifié, dans le cadre, domaine kinase conservé) plutôt qu'une mutation ponctuelle NTRK ou un réarrangement non fonctionnel, qui ne sont pas ciblables de la même manière.

Dans un cancer courant avec un autre facteur puissant déjà identifié, une fusion NTRK est peu probable et tout signal faible mérite confirmation.

Points clés à retenir

• ·Les fusions NTRK1/2/3 créent un pilote de kinase TRK constitutivement actif.
• ·Rare dans les cancers courants, quasi universel dans les fibrosarcomes infantiles et les carcinomes sécrétoires.
• ·Le séquençage de l'ARN est la méthode de détection la plus fiable ; Les panels d’ADN et l’immunohistochimie ont des angles morts.
• ·Le larotrectinib et l'entrectinib ont une approbation indépendante de la tumeur ; les inhibiteurs de nouvelle génération ciblent la résistance.