Réarrangements ALK dans le cancer du poumon : fusions et leurs inhibiteurs

Qu'est-ce qu'une fusion ALK

Un réarrangement chromosomique relie la partie 3' d'ALK, contenant le domaine kinase, à la partie 5' d'un gène partenaire. Dans le cancer du poumon, le partenaire le plus courant est EML4, et plusieurs variantes d'EML4-ALK existent en fonction du point d'arrêt.

Le partenaire fournit un promoteur et souvent un domaine de dimérisation, de sorte que la protéine de fusion est exprimée en permanence et la kinase est activée sans ligand.

Qui l'a

Les réarrangements ALK se retrouvent dans environ 3 à 5 % des cancers du poumon non à petites cellules, généralement l'adénocarcinome, et sont plus nombreux chez les patients plus jeunes et les fumeurs jamais ou légers.

Ils s'excluent essentiellement toujours mutuellement avec les mutations EGFR et KRAS.

Méthodes de détection

Le statut ALK peut être évalué par hybridation in situ par fluorescence (sondes cassables), par immunohistochimie pour la protéine ALK anormalement exprimée, par séquençage de nouvelle génération basé sur l'ARN ou par séquençage de l'ADN qui couvre les points d'arrêt introniques.

L'immunohistochimie est un bon criblage ; Le séquençage de l'ARN est particulièrement utile car les panels d'ADN peuvent manquer des fusions avec des points d'arrêt dans les grands introns.

Générations d'inhibiteurs

Le crizotinib a été le premier inhibiteur d'ALK. Les agents de deuxième génération (alectinib, brigatinib, céritinib) sont plus puissants, ont une meilleure activité sur le système nerveux central et constituent désormais des choix courants de première intention. Le Lorlatinib, un inhibiteur de troisième génération, couvre de nombreuses mutations de résistance et possède une forte pénétration cérébrale.

La résistance survient par le biais de mutations secondaires du domaine ALK kinase, d'un gain en nombre de copies ALK ou de l'activation de voies de contournement ; le modèle aide à guider le prochain inhibiteur.

Notes d'interprétation

Un résultat ALK positif doit indiquer la méthode et, lorsqu'elle est connue, le partenaire de fusion et le variant, puisque certains variants d'EML4-ALK sont associés à une durabilité de réponse différente.

Un seul test négatif avec une couverture limitée des points d'arrêt n'exclut pas complètement une fusion lorsque la suspicion clinique est élevée.

Points clés à retenir

• ·Les fusions ALK (généralement EML4-ALK) créent un pilote de kinase constitutivement actif.
• ·Ils surviennent dans 3 à 5 pour cent des cancers du poumon non à petites cellules, souvent chez des non-fumeurs.
• ·La détection utilise le FISH, l'immunohistochimie ou le séquençage d'ARN/ADN, chacun comportant des compromis.
• ·Les inhibiteurs de deuxième et troisième génération (alectinib, lorlatinib) s'attaquent à la résistance et aux maladies cérébrales.