Réarrangements ROS1 dans le cancer du poumon : un facteur rare mais ciblable

La fusion et son effet

Un réarrangement fusionne la région kinase de ROS1 à un gène partenaire, le plus souvent CD74, EZR, SDC4 ou SLC34A2. La protéine de fusion est constitutivement active et signale via les voies RAS-MAPK, PI3K et JAK-STAT.

ROS1 n'a pas de ligand physiologique connu chez l'homme, donc la fusion représente un gain d'une nouvelle activité oncogène plutôt qu'une amplification d'une activité normale.

Relation avec ALK

Les domaines ROS1 et ALK kinase partagent une similarité de séquence substantielle, c'est pourquoi le crizotinib, l'entrectinib et le lorlatinib ont une activité contre les deux. Cependant, certains médicaments sélectifs pour ALK, tels que l'alectinib, ne sont pas actifs contre ROS1.

Les gènes sont séparés et une tumeur est testée pour chacun ; un résultat ALK positif n’implique rien sur ROS1 et vice versa.

Détection

L'immunohistochimie de ROS1 est un criblage sensible mais a une spécificité moindre que pour ALK, de sorte que les résultats positifs sont généralement confirmés par hybridation in situ en fluorescence ou par séquençage de nouvelle génération basé sur l'ARN.

Le séquençage de l'ARN est bien adapté à ROS1 car les nombreux partenaires et points d'arrêt possibles sont difficiles à capturer avec les seuls panels d'ADN.

Traitement et résistance

Le crizotinib et l'entrectinib sont des options établies de première intention, l'entrectinib et le lorlatinib offrant une meilleure couverture du système nerveux central. Le repotrectinib est un nouvel inhibiteur de ROS1 conçu pour conserver son activité contre les mutations de résistance courantes.

La mutation du front solvant ROS1 G2032R est une cause fréquente de résistance acquise et n'est pas couverte par le crizotinib ou l'entrectinib, ce qui influence le choix d'un traitement ultérieur.

Notes d'interprétation

Un rapport ROS1 doit indiquer la méthode de confirmation et, le cas échéant, le partenaire de fusion. Un résultat immunohistochimique uniquement positif est généralement considéré comme provisoire jusqu'à ce qu'il soit confirmé.

Les fusions ROS1 s’excluent généralement mutuellement avec d’autres facteurs responsables du cancer du poumon.

Points clés à retenir

• ·Les fusions ROS1 se produisent dans 1 à 2 pour cent des cancers du poumon non à petites cellules et créent une kinase constitutivement active.
• ·ROS1 ressemble à ALK, et plusieurs médicaments couvrent les deux, mais il s'agit d'un gène distinct testé séparément.
• ·L’immunohistochimie de ROS1 doit être confirmée par séquençage FISH ou ARN.
• ·La mutation G2032R entraîne une résistance au crizotinib et à l'entrectinib ; le repotrectinib le cible.