Générations d'inhibiteurs ALK comparées : Crizotinib au Lorlatinib

Première Génération : Crizotinib

Le crizotinib a été développé comme inhibiteur de MET et inhibe également ALK et ROS1. Il lie la poche ATP de la kinase ALK et bloque la signalisation de la protéine de fusion. Il a surpassé la chimiothérapie dans le cancer du poumon ALK-positif, mais son exposition au système nerveux central est modeste, de sorte que les rechutes cérébrales sont courantes.

Les mutations de résistance dans le domaine ALK kinase et la signalisation de contournement apparaissent généralement dans un délai d'un an.

Deuxième génération : plus puissante, meilleur système nerveux central

L'alectinib, le brigatinib et le céritinib sont plus puissants contre l'ALK et contre de nombreuses mutations de résistance au crizotinib, et atteignent des concentrations de médicament plus élevées dans le cerveau. Dans les essais de première intention (par exemple ALEX), l'alectinib a produit une survie sans progression plus longue et moins de progressions du SNC que le crizotinib.

Chaque médicament de deuxième génération présente encore des lacunes : certaines mutations de résistance, notamment ALK G1202R, réduisent leur activité.

Troisième génération : Lorlatinib

Le lorlatinib est un macrocycle compact conçu pour inhiber largement ALK, y compris G1202R et les mutations composées, et il pénètre bien dans le système nerveux central. En première intention (CROWN), il a produit la survie sans progression la plus longue rapportée pour un inhibiteur d'ALK.

Sa vaste activité s'accompagne d'effets secondaires distinctifs - hyperlipidémie, prise de poids, œdème et changements neurocognitifs ou d'humeur - qui nécessitent une surveillance et un ajustement de la dose.

Choix et séquençage

Un inhibiteur de deuxième ou troisième génération est désormais le premier choix habituel. Après la progression, le profil de mutation de résistance – obtenu à partir de tissus ou d’ADN tumoral circulant – indique si un autre inhibiteur d’ALK est susceptible d’aider, car des mutations spécifiques sont sensibles ou résistantes à des médicaments spécifiques.

Les mutations composées (multiples) d'ALK et les mécanismes de contournement limitent le nombre de lignes d'inhibition d'ALK utiles.

Toxicité par médicament et surveillance pratique

L'alectinib est généralement la mieux tolérée parmi les options puissantes ; la surveillance principale concerne les enzymes hépatiques, la bilirubine, la créatine kinase et, moins souvent, un rythme cardiaque lent. Le brigatinib comporte un faible risque de problèmes respiratoires précoces au cours de la première semaine, c'est pourquoi le traitement commence à un niveau faible puis s'intensifie. Les effets métaboliques et neuropsychiatriques du lorlatinib nécessitent des bilans lipidiques, des contrôles de poids et de tension artérielle ainsi qu'une conversation directe sur l'humeur et la concentration, avec une réduction de dose le cas échéant.

Étant donné que ces médicaments sont pris pendant des années, les différences de tolérance s'aggravent. Leur sélection et leur séquençage équilibrent le contrôle attendu de la maladie par rapport à un profil d’effets secondaires avec lequel la personne peut vivre, informé au fur et à mesure de la progression par la mutation de résistance spécifique trouvée.

Points clés à retenir

• ·Tous les inhibiteurs d'ALK bloquent la poche ATP de la kinase de fusion ; les générations diffèrent en termes de puissance et de portée du SNC.
• ·L'alectinib et le brigatinib de deuxième génération ont battu le crizotinib en première intention, notamment pour les maladies cérébrales.
• ·Le lorlatinib couvre la gamme de mutations de résistance la plus large, y compris le G1202R, avec un profil de toxicité distinct.