Comment fonctionnent les inhibiteurs sélectifs de RET : Selpercatinib et Pralsetinib

Deux façons d'activer RET

Une fusion RET joint le domaine kinase RET à un partenaire qui force la dimérisation et l'activité constante ; ceux-ci surviennent dans environ 1 à 2 % des cancers du poumon non à petites cellules et dans certains cancers de la thyroïde et autres. Une mutation ponctuelle RET (par exemple M918T) active directement le récepteur et est le moteur classique du cancer médullaire de la thyroïde, sporadique et héréditaire.

Les deux mécanismes quittent la signalisation RET kinase en continu via RAS-MAPK et PI3K-AKT.

Pourquoi le terme « sélectif » est important

Des médicaments plus anciens tels que le cabozantinib et le vandétanib inhibent le RET mais également le VEGFR2 et d'autres kinases, de sorte que leur dose est limitée par l'hypertension, les saignements, le syndrome main-pied et d'autres effets hors cible, et la couverture du RET est incomplète.

Le selpercatinib et le pralsetinib ont été conçus pour inhiber puissamment le RET tout en épargnant largement le VEGFR2. Cela permet une inhibition plus complète de la cible à une dose tolérable, de meilleurs taux de réponse et une activité significative du système nerveux central.

Activité

Dans les essais d'enregistrement (LIBRETTO-001 pour le selpercatinib, ARROW pour le pralsetinib), les taux de réponse globaux dans le cancer du poumon avec fusion RET positive étaient d'environ 60 à 85 % en fonction du traitement antérieur, avec des réponses durables et une activité intracrânienne. Les taux de réponse dans le cancer médullaire de la thyroïde avec mutation RET étaient également élevés.

Comme pour d'autres médicaments ciblés, il s'agit de populations d'essai sélectionnées par un test RET validé ; l’altération exacte et le contexte clinique comptent toujours.

Résistance

La résistance ciblée comprend les mutations du front du solvant RET (G810C/S/R) qui altèrent la liaison du médicament. Une résistance hors cible par amplification MET, altérations de KRAS ou BRAF et fusions acquises a été rapportée.

Des inhibiteurs de RET de nouvelle génération destinés à couvrir les mutations du front des solvants sont en cours de développement.

Dosage et surveillance

Les deux sont orales. Le selpercatinib est administré deux fois par jour en fonction du poids corporel ; Le pralsetinib est administré une fois par jour et son absorption est affectée par la nourriture, il est donc pris à jeun. Les deux interagissent avec les modulateurs du CYP3A et avec les médicaments antiacides.

La surveillance dans l'ensemble de la classe couvre la pression artérielle, puisque l'hypertension liée au traitement est courante, ainsi que les enzymes hépatiques et, parce que l'inhibition du RET altère la cicatrisation des plaies, une pause autour d'une intervention chirurgicale planifiée. Le pralsetinib nécessite en outre une attention particulière à la numération globulaire et à tout nouveau symptôme respiratoire en raison du signal de pneumopathie, tandis que les contrôles de l'intervalle QT sont standard avec le selpercatinib.

Points clés à retenir

• ·RET est activé par des fusions (principalement pulmonaires) ou des mutations ponctuelles (thyroïde médullaire) ; les deux conduisent une signalisation constante de la kinase.
• ·Le selpercatinib et le pralsetinib inhibent sélectivement RET, épargnant VEGFR2 et améliorant la tolérabilité et la portée du SNC.
• ·Mutations du front du solvant RET et voies de contournement telles que la résistance à l'entraînement MET.