Comment fonctionnent le larotrectinib et l'entrectinib : inhibiteurs de fusion TRK

Ce que produit une fusion NTRK

Une fusion de gènes NTRK relie la partie codant pour la kinase de NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 à un gène partenaire non apparenté. Le partenaire fournit généralement un domaine de dimérisation et un promoteur constamment actif, de sorte que la protéine de fusion TRK résultante signale en continu via des voies telles que RAS-MAPK, PI3K-AKT et PLCγ.

Lorsqu'elle est présente, une telle fusion est généralement le moteur dominant de cette tumeur, c'est pourquoi son blocage peut produire des réponses quel que soit le tissu d'origine.

Comment les médicaments l'inhibent

Le larotrectinib et l'entrectinib se lient tous deux à la poche ATP du domaine kinase TRK et l'empêchent de phosphoryler les cibles en aval. Le larotrectinib est hautement sélectif pour les trois kinases TRK. L'Entrectinib inhibe également ROS1 et ALK et a été conçu pour pénétrer dans le système nerveux central.

Les taux de réponse globaux rapportés pour les tumeurs à fusion positive sont élevés (environ 55 à 75 %), avec des réponses souvent durables, mais les essais ont regroupé de nombreux types de tumeurs rares et les nombres par type sont faibles.

Les tests sont la porte

Les fusions NTRK sont rares dans les cancers courants (bien moins de 1 %) et quasi universelles dans quelques cas rares (fibrosarcome infantile, carcinome sécrétoire). La détection utilise le séquençage basé sur l’ARN, des panels d’ADN qui couvrent les points d’arrêt introniques ou l’immunohistochimie pan-TRK comme écran. Chaque méthode comporte des angles morts et il est important de confirmer une véritable fusion (pas seulement une mutation ponctuelle ou une amplification NTRK).

Une étiquette indépendante de la tumeur ne signifie pas que chaque tumeur à fusion positive se comporte de manière identique.

Résistance

La résistance sur la cible se produit par des mutations dans le domaine TRK kinase – mutations solvant-front, gatekeeper et xDFG – qui bloquent la liaison du médicament. Les inhibiteurs de TRK de nouvelle génération (selitrectinib, repotrectinib) ont été conçus pour surmonter ces problèmes.

Une résistance hors cible via l’activation d’une voie de contournement, telle que MET ou KRAS, se produit également.

Dosage et effets secondaires de classe

Les deux sont oraux et pris en continu jusqu'à progression ou intolérance, avec l'entrectinib une fois par jour et le larotrectinib deux fois par jour ; Il existe des posologies basées sur le poids et des formulations pédiatriques car ces fusions sont courantes dans certaines tumeurs infantiles. Ni l’un ni l’autre n’est un médicament cytotoxique et la suppression médullaire n’est pas une caractéristique importante.

Les effets de classe proviennent en partie du blocage de la signalisation TRK normale dans le système nerveux : étourdissements, démarche instable, picotements et changements cognitifs ou d'humeur, qui sont liés à la dose et s'améliorent souvent avec la réduction. La prise de poids et l'augmentation des enzymes hépatiques sont surveillées dans toute la classe, et l'entrectinib ajoute un allongement de l'intervalle QT et une rétention d'eau avec une fonction cardiaque réduite. Un arrêt brusque peut provoquer une poussée de douleur temporaire.

Points clés à retenir

• ·Les fusions NTRK créent une kinase TRK constamment active qui est généralement le principal moteur de la tumeur.
• ·Le larotrectinib et l'entrectinib bloquent cette kinase et sont approuvés par le statut de fusion et non par le type de tumeur.
• ·Les mutations du domaine kinase provoquent une résistance sur la cible ; les inhibiteurs de TRK de nouvelle génération les ciblent.