Jalur Adenosin: Reseptor CD39, CD73 dan A2A

Aliran Enzim

Ektoenzim CD39 menghilangkan fosfat dari ATP ekstraseluler untuk membuat AMP, dan CD73 kemudian menghilangkan fosfat terakhir untuk membuat adenosin. Kedua enzim tersebut diekspresikan pada banyak sel tumor, pada sel T pengatur, dan pada sel mieloid penekan.

Hasilnya adalah peralihan dari lingkungan yang kaya akan ATP yang pro-inflamasi ke lingkungan yang kaya akan adenosin yang bersifat anti-inflamasi, yang terkonsentrasi di tempat yang paling bermanfaat bagi tumor.

Bagaimana Adenosin Menekan Imunitas

Adenosin bekerja terutama melalui reseptor A2A pada sel T dan sel pembunuh alami. Keterlibatan reseptor meningkatkan AMP siklik intraseluler, yang menumpulkan sinyal reseptor sel T, mengurangi produksi sitokin dan sitotoksisitas, dan mendukung regulasi dibandingkan diferensiasi efektor.

Hipoksia memperkuat keseluruhan jalur: HIF-1 meningkatkan ekspresi CD73 dan produksi adenosin, menghubungkan inti tumor yang kekurangan oksigen dengan penekanan kekebalan lokal.

Status Terapi

Antibodi CD73, penghambat CD39 dan antagonis reseptor A2A molekul kecil telah diuji, sebagian besar dalam kombinasi dengan blokade PD-1. Beberapa uji coba awal menunjukkan sinyal aktivitas, khususnya pada tumor dengan ekspresi gen jalur adenosin yang tinggi, namun tidak ada agen dalam kelas ini yang disetujui.

Tanda tangan ekspresi gen adenosin telah dieksplorasi sebagai cara untuk memilih pasien, meskipun ini bukan diagnostik pendamping yang tervalidasi.

Mengapa Jalur Masih Dikejar

Meskipun terdapat kemunduran dalam uji coba, sumbu adenosin tetap menarik karena merupakan titik konvergensi: hipoksia, tumor dengan jumlah CD73 yang tinggi, sel T pengatur, dan pelepasan ATP dari sel-sel yang sekarat semuanya memberi nutrisi pada sumbu tersebut, sehingga memblokirnya dapat meringankan beberapa masukan supresif sekaligus. Subkelompok dengan ekspresi tanda tangan adenosin yang tinggi telah menunjukkan sinyal paling jelas, yang menentukan cara pendaftaran uji coba baru.

Kemungkinan penggunaan obat-obatan ini, jika ada, adalah dalam kombinasi — dengan blokade PD-1, dengan agen yang meningkatkan pelepasan ATP seperti kemoterapi atau radioterapi, atau dengan pengobatan yang mengurangi hipoksia. Tidak ada satu pun yang disetujui, dan tanda ekspresi gen adenosin lebih merupakan alat seleksi penelitian, bukan diagnostik yang tervalidasi.

Poin Penting

• ·CD39 dan CD73 mengubah ATP pengaktif kekebalan menjadi adenosin penekan kekebalan pada tumor.
• ·Adenosin bekerja melalui reseptor A2A untuk meredam fungsi sel T dan sel pembunuh alami, dan hipoksia memperkuatnya.
• ·Obat terhadap CD73, CD39 dan A2A sedang dalam uji coba, terutama dengan inhibitor pos pemeriksaan, namun tidak ada yang disetujui.